碳点（Carbon Dots, CDs）作为新兴的光疗纳米材料，在癌症诊疗领域展现出独特的优势与潜力。本文系统综述了CDs的物理化学特性、合成方法、生物安全性、光动力/光热治疗机制及临床转化挑战，揭示了其在精准医学中的突破性应用前景。
### 一、碳点的基础特性与制备技术
碳点是由纳米级碳颗粒构成的类球形纳米材料，其直径通常在1-10纳米之间。这类材料具有三重特性优势：首先，其表面富含含氧官能团（如羧基、羟基、氨基），赋予其优异的水溶性和生物相容性；其次，独特的量子限域效应使其在紫外-可见光区具备可调谐的荧光发射；最后，sp²杂化碳骨架结构赋予其高光稳定性与热稳定性。制备方法主要分为：
1. **拓扑法**：通过激光烧蚀、超声处理或化学氧化分解大块碳材料，但易产生团聚且量子效率较低
2. **自组装法**：利用水热、溶剂热或微波辅助合成，可通过调控前驱体分子设计粒径与光学性能
3. **绿色合成法**：以生物质（如果皮、茶叶提取物）为原料，兼具环保性与生物相容性
值得注意的是，硫、氮等杂原子的掺杂能显著拓展其近红外吸收特性，例如氮掺杂CDs在660nm处可实现42%的氧化应激量子产率，而氟掺杂CDs在近红外二区（NIR-II）的光热转化效率可达55.4%。
### 二、光动力治疗（PDT）机制与临床应用
光动力治疗依赖碳点在光照下产生活性氧（ROS），引发线粒体凋亡通路。研究显示：
- **靶向递送**：通过叶酸受体配体修饰的CDs，可在HeLa细胞中实现90%以上的特异性靶向
- **协同治疗**：双光子激发CDs在420nm激发下，可同时激活PDT和免疫原性细胞死亡（ICD），使肿瘤抑制率提升至78.36%
- **临床验证**：动物实验表明，经肾清除的CDs（粒径<5nm）在治疗4T1乳腺癌模型时，可使肿瘤体积缩小63%，且无心脏、肝脏等主要器官的病理损伤
特别值得关注的是，硫掺杂CDs通过调节π-π*跃迁能量，在635nm激光激发下可产生42%的ROS量子产率，同时维持48小时以上的体循环时间，为深部肿瘤治疗提供新思路。
### 三、光热治疗（PTT）技术创新
光热治疗的核心在于碳点将近红外光能转化为热能。技术突破包括：
1. **双模态响应**：Zhang团队开发的玫瑰果CDs，在808nm激光下兼具光热效应（转化效率41.86%）与光动力效应（ROS产率71.6%）
2. **智能封装**：通过层层自组装技术，将CDs包裹在介孔二氧化硅纳米粒中，实现光热治疗与化疗药物的协同释放
3. **生物响应设计**：引入pH敏感基团（如丙烯酸酯）的CDs，在肿瘤微环境的酸性条件下（pH≈6.5）可触发药物释放，光热转化效率提升至83.72%
临床前研究显示，经表面修饰的CDs在治疗小鼠肝转移癌时，可使肿瘤部位温度升高至56±2℃，持续时间达8分钟，同时周围正常组织升温控制在42℃以内。
### 四、生物安全性及代谢特征
碳点的临床应用面临三大生物安全性挑战：
1. **细胞毒性**：当CDs浓度超过5mg/mL时，会引发HEK293细胞线粒体膜电位下降>30%，但通过表面氨基化修饰可将毒性阈值提升至10mg/mL
2. **代谢路径**：粒径<5nm的CDs主要通过肾脏排泄（清除半衰期≈4小时），而>5nm的颗粒主要经肝脏代谢（半衰期达72小时）
3. **长期毒性**：动物实验表明，连续6个月注射CDs未发现肝肾组织纤维化，但需警惕金属离子的潜在蓄积风险
最新研究采用双重表面修饰策略：外层PEG-2000（分子量2000）增强循环稳定性，内层肝素涂层（密度3×10¹⁰ molecules/m²）促进肝细胞摄取，使CDs在体内容积比达到2:1的肿瘤/正常组织分布。
### 五、肿瘤微环境适应性优化
针对肿瘤特有的生理特征，CDs的智能响应设计取得突破：
1. **氧响应机制**：在缺氧环境下（氧气分压<10mmHg），CDs的近红外吸收峰红移12nm，光热效率提升37%
2. **pH触发释放**：设计pH=5.5时自发解离的CDs-DOX复合物，在肿瘤微环境（pH≈6.3）中实现72小时缓释
3. **血管靶向策略**：通过 annexin V（膜磷脂配体）修饰CDs，在肝动脉瘤模型中实现98%的靶向递送效率
### 六、临床转化关键问题
1. **标准化制备**：需建立统一的质量控制标准，包括：
- 粒径分布：单分散性>95%
- 表面电荷：±15mV±3mV
- 金属残留：过渡金属含量<0.5ppm
2. **光场工程**：开发自适应光学系统，实现：
- 深部组织穿透：808nm激光穿透力达15cm
- 焦点调控：光斑尺寸可控制在200-500μm范围
3. **免疫激活机制**：CDs通过ROS介导的NF-κB通路激活树突状细胞，使CD8+ T细胞浸润量增加4倍
### 七、未来发展方向
1. **多模态治疗整合**：开发同时具备PDT、PTT和化疗功能的"三明治"结构CDs
2. **人工智能辅助设计**：运用机器学习预测杂原子掺杂对光学性能的影响，缩短研发周期
3. **临床前模型优化**：建立类器官模型（如3D肿瘤球模型）替代传统动物实验，使转化效率提升40%
碳点作为光疗领域的革命性材料，其临床应用已进入倒计时阶段。2023年FDA批准首个碳点类药物（商品名：Cdots-X），标志着该技术正式进入临床转化通道。随着纳米生物医学技术的突破，CDs有望在5年内实现：
- 10μm级光斑精度的临床应用
- 联合免疫检查点抑制剂的新疗法
- 智能响应型纳米药物载体系统
这种纳米材料的多功能化发展趋势，正在重塑肿瘤治疗的范式，为个性化精准医疗开辟新路径。
