在肺癌精准治疗领域，表皮生长因子受体（EGFR）突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗近年来取得了突破性进展。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼作为一线治疗方案，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），特别是对中枢神经系统转移患者展现出卓越疗效。然而，如同所有靶向药物一样，奥希替尼的耐药性问题已成为临床实践中的主要挑战——大多数患者最终会出现疾病进展，且预后较差。奥希替尼耐药机制的异质性和复杂性使得后续治疗策略的选择变得尤为困难。虽然近年来的研究表明，程序性死亡蛋白1（PD-1）单抗联合血管内皮生长因子（VEGF）单抗再加上化疗，或PD-1/VEGF双特异性抗体联合化疗，能够改善奥希替尼耐药患者的预后，但这些策略仍未能显著延长总生存期，凸显了开发更有效治疗方法的紧迫性。深入了解奥希替尼治疗失败后的基因组特征谱（GPS），对于探索针对性治疗策略、改善患者生存质量和预后至关重要。然而，当前相关研究面临多重瓶颈：疾病进展时肿瘤组织样本获取困难，限制了基于组织的基因组分析；液体活检技术虽然在检测基因突变方面显示出潜力，但在检测拷贝数变异（CNV）和染色体重排方面准确性较低；现有研究样本量普遍偏小，且缺乏配对组织-血浆样本的直接比较数据。特别是对于MET扩增这一关键耐药机制，不同检测方法（荧光原位杂交[FISH]、新一代测序[NGS]、数字PCR[ddPCR]）之间的一致性尚未在大型前瞻性研究中得到充分验证。为解决这些科学问题，石远凯教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“A prospective, multicenter, comprehensive genomic profile signature study in patients with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer at the first-line treatment failure of osimertinib”的重要研究成果。这项前瞻性、多中心研究纳入了149例奥希替尼一线治疗失败的EGFR突变晚期NSCLC患者，首次在大规模人群中系统分析了配对组织和血浆样本的基因组特征，并创新性地整合多种技术平台评估了MET扩增的检测一致性。研究人员开展了一项真实世界、多中心、前瞻性研究（NCT05219162），在中国16家医院招募了182例经病理证实的局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者在奥希替尼一线治疗前存在EGFR 19号外显子缺失（Ex19del）或L858R突变，且在奥希替尼一线治疗后出现疾病进展。最终149例拥有配对组织和血浆样本的患者被纳入全分析集（FAS）。研究收集患者诊断时和奥希替尼一线治疗失败时（研究入组点）的样本，采用NGS对1021个基因 panel进行全面基因组分析，同时使用FISH检测组织MET扩增，ddPCR检测血浆MET扩增，并利用免疫组化（IHC）评估MET过表达情况。
