Science：首次从分子层面上解释染色体碎裂是如何发生的

基因组不稳定性，包括染色体碎裂（chromothripsis），是癌症的标志性特征。尽管染色体碎裂现象在十多年前就已报道，并被认为是癌症进展的关键驱动力，但其根本原因始终未明。

加州大学圣地亚哥分校的科学家们近日发现，一种名为N4BP2的胞质核酸酶驱动了染色体碎裂。这种酶可侵入破裂的微核并引发DNA损伤，最终导致染色体片段化。

这项研究成果于12月11日发表在《Science》杂志上。通过揭示这一过程的启动机制，研究人员解决了癌症生物学中一个重要的未解之谜，并为靶向治疗侵袭性癌症开辟了新途径。

癌细胞依靠多种策略来进化并逃避治疗，但染色体碎裂的破坏力极大。与缓慢积累遗传变异不同，该过程在单次事件中产生数十处甚至数百处改变，极大加速了癌症进化过程。此外，染色体碎裂的发生率也远远高于人们的预期。

科学家们估计，大约四分之一的人类癌症都表现出这种现象，某些癌症的发生率甚至更高。几乎所有骨肉瘤都呈现出染色体碎裂的特征，而该现象在脑肿瘤中的发生率也明显升高。

通讯作者、加州大学圣地亚哥分校的Don Cleveland教授表示： “通过追溯染色体断裂的最初诱因，我们现在有了一个可以有效干预癌症进展的切入点。”

癌细胞中通常含有微核。一旦微核破裂，其染色体就会暴露出来，容易受到核酸酶的攻击。不过，研究人员并不知道是哪种核酸酶引发了染色体碎裂。

为了问答这个问题，研究人员采用了一种基于成像的siRNA筛选技术，对所有已知和预测的204种人类核酸酶进行全面筛查，并实时观察其对人类癌细胞的影响。他们发现，N4BP2（NEDD4结合蛋白2）具有进入微核并切断DNA链的独特能力。

为了证明N4BP2确实会引发染色体碎裂，研究人员随后在脑癌细胞中敲除了这种酶。他们发现，敲除N4BP2会显著减少染色体碎裂，而将N4BP2导入细胞核则会导致完整染色体断裂，即使在原本健康的细胞中也是如此。

第一作者、加州大学圣地亚哥分校的博士后研究员Ksenia Krupina博士指出：“这些实验表明，N4BP2不仅与染色体碎裂相关，更是其充分诱因。这是首次从分子层面上解释灾难性的染色体断裂是如何发生的。”

研究人员还分析了10,000多个人类癌症基因组（覆盖多种癌症类型），发现N4BP2高表达的肿瘤表现出明显更多的染色体碎裂和结构重排现象。同时，这些癌症还表现出较高水平的染色体外DNA（ecDNA）。

含有ecDNA的肿瘤往往难以治疗，因此近年来ecDNA受到了广泛关注。这项新研究表明，ecDNA并非孤立现象，而是更广泛存在的染色体碎裂现象的下游结果。

研究将N4BP2定位在这一过程的起始阶段，为人们提供了一个新的切入点，有助于了解和控制癌症中最混乱的基因组不稳定性形式。

“了解染色体碎裂的诱因，为我们提供了一种新思路来阻止它。通过靶向N4BP2或其激活的通路，我们或许能够限制让肿瘤适应、复发并耐药的基因组混乱，” Cleveland教授谈道。