普通药物可能会影响CRISPR治疗结果和精确的癌症治疗

关键内容：

• 药物- dna修复相互作用的综合目录：该研究描述了2000多种获批药物如何影响基因组编辑结果，为转化和治疗应用创造了宝贵的资源。

• 临床安全的编辑调节剂：该筛选揭示了能够增强或抑制主要DNA修复途径中的突变结果的药物。

• DNA修复调控的新参与者：雌激素受体2 （ESR2）和醛氧化酶1 （AOX1）两种蛋白作为DNA修复途径选择的先前未被认识的调节剂出现，揭示了意想不到的生物学作用。

• 精准肿瘤学的机遇：几种已确定的药物选择性地靶向具有固有DNA修复缺陷的癌细胞，潜在地扩大了基于DNA修复的癌症策略的治疗工具箱。

在一项新的研究中，莱比锡马克斯普朗克进化人类学研究所的科学家分析了2000多种临床批准的药物对DNA修复和CRISPR基因组编辑结果的影响。他们发现了可用于改善基因组编辑的化合物，选择性杀死培养癌细胞的分子，并进一步确定了两种蛋白质在DNA修复中的新作用。

DNA双链断裂是基因组中至关重要的损伤，可以通过几种方式修复。一些修复过程很快，在损伤部位引入额外的突变，而另一些修复过程需要更长的时间，但允许精确的纠正。这些途径可以在基因组编辑中被利用，将突变引入人类细胞。这包括使用可编程的CRISPR-Cas基因剪刀在基因组的特定位置切割DNA。为了使细胞存活，细胞必须修复由此产生的断裂，研究人员可以提供携带所需突变的DNA模板。这种突变结合的效率在很大程度上取决于修复途径的活性，这就需要工具来抑制竞争途径，以提高预期结果的效率。

马克斯普朗克进化人类学研究所的一组科学家调查了fda批准的药物对DNA修复途径选择的影响。该研究的主要作者之一Dominik Macak说：“随着这些疗法进入现实世界的临床应用，了解日常药物如何与基于crispr的治疗相互作用将变得越来越重要。”随着首个CRISPR基因疗法于2023年底在美国、英国和欧盟获得批准，接受此类治疗的患者可能还需要服用治疗感染或慢性疾病的常见药物。其中一些常规药物会影响细胞过程，如DNA修复，进而影响治疗的效果或安全性。

超过2000种药物接受了测试

科学家们创建了一个全面的图谱，展示了临床批准的药物如何影响人类细胞修复断裂DNA的方式。他们测试了7000多种药物条件，以确定每种化合物在靶向CRISPR切割后如何改变DNA修复的选择。“我们预计该目录将成为从事疾病建模、基因治疗和肿瘤学工作的临床医生和研究人员的宝贵资源，”共同主要作者Philipp Kanis补充说。

发现DNA修复调节中的新参与者

研究小组发现了几种可以影响主要修复途径的药物。利用筛选数据，他们进一步探索了以前未被认识到的对修复结果影响最大的药物靶点。值得注意的是，他们发现了之前与基因组编辑无关的两种蛋白质在DNA修复中的新作用。这些蛋白是雌激素受体2 （ESR2）和醛氧化酶1 （AOX1）。靶向抑制ESR2可以将精确编辑的效率提高多达四倍，而抑制AOX1的药物可以用来杀死培养的癌细胞，这些癌细胞缺乏一种修复途径——这种情况适用于许多癌细胞。

该项目的高级研究员Stephan Riesenberg说：“我们的研究确定了几种被批准的药物，作为治疗dna修复缺陷癌症的有希望的候选药物，提供了目前治疗方法之外的潜在选择。”“然而，我们需要进一步的研究来验证我们从培养细胞实验中获得的发现是否真的能转化为现实世界的医疗用途。”