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研究结果表明，改变T细胞中的葡萄糖代谢可以增强它们对抗黑色素瘤的治疗潜力，为改进免疫疗法铺平了道路。
研究人员已经开发出一种新的方法来培养更长寿的T细胞，与在传统生长介质中培养的T细胞相比，这种T细胞可以更有效地摧毁黑色素瘤小鼠模型中的癌细胞
最近的一项细胞代谢研究评估了如何通过使用二氯乙酸（DCA）调节将葡萄糖通量重定向到线粒体来改善T细胞的治疗效果和代谢。
免疫疗法在治疗癌症患者中起着重要的作用。现有疗法的有效性可以通过一群休眠的肿瘤反应性T细胞来增强，这些T细胞可以重新激活。
不同细胞疗法的作用方式差别很大。例如，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗是一种过继细胞治疗（ACT），它基于从患者肿瘤组织中获取的淋巴细胞的直接增殖。相比之下，CAR-T细胞疗法和T细胞受体（TCR）转基因T细胞疗法依赖于遗传工具来重新定向患者的T细胞以识别肿瘤相关抗原。
所有形式的ACT的一个共同方面是体外培养，在那里有丝分裂刺激和细胞因子被用来培养大量的肿瘤反应性T细胞进行回输。与液体肿瘤相比，实体肿瘤对ACT具有耐药性，这可能是由于肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME）对T细胞代谢、功能和持久性的负面影响。
目前，体外培养肿瘤反应性T细胞的策略依赖于超生理水平的葡萄糖和其他代谢物。因此，体外和体内生长的T细胞之间存在相当大的代谢差异。目前的研究假设，用于培养用于治疗的T细胞的高代谢（主要是高血糖）条件可能会产生压力，从而降低其治疗效果。
我们进行了几项实验，以测试新开发的体外方案是否增强了T细胞在小鼠模型中治疗黑色素瘤的疗效。
实验结果表明，结合某些刺激激活T细胞48小时可以促进有氧糖酵解。有氧糖酵解的最高水平是由三种刺激组合引起的，即T细胞受体（TCR）触发、CD28共刺激和高生理浓度的IL-2。
为了产生“体内激活”样状态并提高疗效，使用抗原呈递细胞、同源肽（gp100）和IL-2激活新分离的TCR-Tg pmel1 CD8+ T细胞。DCA对T细胞进行为期7天的调节，通过改变糖酵解通量，降低细胞外乳酸，增加总乙酰辅酶A （CoA）。
丙酮酸脱氢酶激酶1 （PDHK1）被DCA抑制，DCA扩增的T细胞表现出高度变化的代谢组，更高的线粒体质量和线粒体生理改变。线粒体平均较小，嵴更密，线粒体融合更大。这些变化导致备用呼吸能力大大增加。重要的是，在扩增结束时，dca条件T细胞消耗更少的葡萄糖，但更有效地氧化葡萄糖。
为了评估DCA调节对肿瘤免疫治疗中治疗性T细胞效力的影响，这些细胞被用于治疗患有B16黑色素瘤的小鼠。细胞毒性试验显示，dca条件T细胞的治疗潜力有微小但显著的改善。
DCA条件下的pmel-1 T细胞在肿瘤清除和生存方面表现出明显的改善。由于dca条件细胞在肿瘤中诱导了强大的免疫记忆，因此可以预防B16黑色素瘤的复发。初步结果显示，在人外周血单个核细胞中也有类似的效果。
在比较相同体内环境中dca条件T细胞和未经处理的T细胞时，我们注意到，相对于后者，尽管治疗有显著改善，但前者的表型和功能变化很少。dca扩增的T细胞在再刺激后显示出相似的线粒体质量、共抑制分子表达和总细胞因子产生水平。在T细胞中注意到dca调节的显著定量而非定性益处。
在输注1天后，我们注意到dca条件T细胞比治疗T细胞具有数量优势。这种数量上的优势也转化为更大的长期持久性。在没有任何抗原的情况下，dca条件的治疗性T细胞更具代表性，比例为8:1。
关于生存益处背后的潜在机制，新兴研究表明T细胞在生理性碳源（PCSs）如丙酮酸、乳酸、谷氨酰胺和酮体上茁壮成长。值得注意的是，单羧酸转运体如MCT1转运乳酸、丙酮酸和酮。这些转运蛋白也输出有氧糖酵解产生的乳酸。因此，可能是dca条件T细胞利用了更多的PCSs。
在扩增过程中，我们注意到dca条件T细胞不太适合将葡萄糖发酵成乳酸，而更适合代谢PCSs。总的来说，似乎通过在扩增过程中调节有氧糖酵解，治疗性T细胞具有代谢谱。这随后使它们能够以更高的效率重新移植。
DCA赋予T细胞一些关键的改善，这些改善与减少耗竭基因特征和改善干性和前记忆形成有关。DCA降低了许多末端衰竭标记的表达，增强了SLAMF6的表达，轻微增强了TCF-1的表达，这些标记是茎样特征的标记。
DCA改善了中枢记忆样T细胞的形成，但在研究人类T细胞中记忆形成的类似标记时，这种效果并不明显。与先前的研究结果相反，DCA也增加了同源抗原再刺激后细胞因子的产生量。
更深层次的表观遗传比较显示，组蛋白修饰H3K27Ac和H3K9Ac在dca条件下的T细胞中升高。通过将丙酮酸重定向到线粒体中，DCA抑制乳酸的产生。由于乳酸盐是一种表观遗传修饰因子，DCA调节被认为促进了表观遗传表型。
假设DCA可能通过碳通量改变表观遗传景观。这种流入不仅涉及线粒体，还涉及通过柠檬酸盐出口到细胞质的细胞核。DCA可以增加释放到细胞质中的柠檬酸盐的数量。线粒体的柠檬酸水平保持相当稳定。重要的是，DCA和苄基羧酸（BTA）调节比单独使用DCA更能提高呼吸能力。
本研究发现葡萄糖的使用是体外和体内T细胞扩增差异的关键因素。PDHK1被发现是驱动体外扩增T细胞持续有氧糖酵解的重要代谢节点。因此，在体外扩增过程中抑制PDHK1可以显著增强ACTs的代谢和功能能力。
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