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本研究针对甲型流感病毒(IAV)感染中病毒-宿主互作机制不明的关键问题，通过构建病毒-炎症蛋白互作网络(VI-PPI)，首次揭示PB1-F2作为病毒转录因子激活宿主嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)的分子机制。研究发现PNP介导的嘌呤补救途径是IAV劫持宿主代谢的核心靶点，双氢青蒿素(DHA)被鉴定为新型PNP抑制剂，为同时抑制病毒复制和过度炎症提供了"一箭双雕"的治疗策略。该成果为宿主靶向抗流感药物开发提供了全新视角。
季节性流感病毒每年造成全球数十万人死亡，而高致病性禽流感H5N1对乳牛的跨种传播更引发公共卫生警报。当前抗病毒策略面临两大困境：神经氨酸酶抑制剂易产生耐药性，且现有疗法难以控制病毒引发的"细胞因子风暴"。更棘手的是，年轻健康人群感染后反而可能出现致命性过度炎症反应。这些临床挑战呼唤着能同时阻断病毒复制和调节宿主炎症的广谱治疗策略。
军事医学研究院等机构的研究团队另辟蹊径，从病毒劫持宿主代谢的角度切入，发现嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)是连接病毒复制与炎症风暴的关键枢纽。这项发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究首次阐明：甲型流感病毒通过其PB1-F2蛋白直接激活宿主PNP表达，重编程嘌呤代谢流向补救途径，既"喂饱"病毒复制需求又加剧炎症反应。更令人振奋的是，源自中药的青蒿素衍生物双氢青蒿素(DHA)被证实可直接抑制PNP，在动物模型中展现出显著的抗病毒和抗炎双重功效。
研究团队运用多组学联分析技术，包括：基于临床队列的血浆蛋白质组学、单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析肺泡上皮细胞代谢变化、AlphaFold 3预测蛋白-DNA结合 motif、稳定同位素示踪代谢流分析，以及表面等离子共振(SPR)验证药物靶点相互作用。这些技术手段的有机结合，为揭示PNP在病毒-宿主互作中的核心地位提供了多维证据链。
PNP被鉴定为IAV感染的关键枢纽基因
通过整合41例IAV患者血浆蛋白质组数据与新建的VI-PPI网络，研究筛选出18个候选基因。在肺泡Ⅱ型细胞(AT2)中，PNP表达变化最为显著。实验证实PNP在H1N1、H3N2和H5N1感染的小鼠肺组织中均显著上调，其表达水平与病毒载量呈正相关。
PB1-F2作为病毒转录因子激活PNP
研究发现IAV的PB1-F2蛋白能结合PNP启动子区TATA盒，通过保守的Phe-83残基发挥转录激活作用。AlphaFold 3结构预测显示，PB1-F2的α螺旋区域与DNA形成稳定复合物，突变实验证实该机制在不同亚型流感病毒中高度保守。
PNP介导嘌呤代谢重编程
代谢组学分析揭示，IAV感染促使嘌呤合成从耗能的自de novo
途径转向高效的补救途径。稳定同位素15
N标记实验显示，PNP敲除使代谢流重新导向自de novo
合成，伴随5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)积累，后者通过激活AMPK发挥抗炎作用。
APRT-AICAR-AMPK轴调控炎症
转录组分析发现PNP抑制会上调腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)，促进AICAR生成。该代谢物通过激活AMPK，进而抑制NF-κB和JAK/STAT等促炎信号通路，实现"代谢-免疫"双调控。
临床验证与药物开发
对60例临床样本的分析显示，患者血浆中单磷酸鸟苷(GMP)水平与IL-6呈正相关，且可预测疾病严重程度。通过VI-PPI网络预测，双氢青蒿素(DHA)被鉴定为新型PNP抑制剂，其与PNP的结合亲和力(KD=3.282×10-8
M)通过SPR证实，动物实验表明DHA治疗显著提高感染小鼠存活率并减轻肺损伤。
这项研究开创性地揭示了PNP在流感病毒感染中的双重调控作用：既是病毒劫持宿主代谢的关键酶，又是炎症风暴的放大器。从转化医学角度看，该研究具有三重意义：其一，发现PB1-F2作为病毒转录因子的新功能，拓展了对病毒-宿主互作的认识；其二，首次阐明嘌呤补救途径在RNA病毒复制中的核心地位，为代谢干预策略提供理论依据；其三，将传统抗疟药物DHA"老药新用"，为开发广谱抗流感药物开辟新途径。尤其值得关注的是，这种靶向宿主代谢的策略可能规避病毒变异带来的耐药性问题，对应对未来流感大流行具有重要战略价值。
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