HIV 相关食管鳞状细胞癌研究：揭示独特机制，助力精准诊疗

时间：2025年2月26日

来源：Molecular Cancer 27.7

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为探究 HIV 相关食管鳞状细胞癌（HIV-ESCC）的细胞和分子特征，成都市公共卫生临床中心研究人员开展研究，发现其独特细胞组成和分子机制，为诊疗提供新方向。

在当今全球健康领域，艾滋病（AIDS）仍然是一个严峻的挑战，其病原体人类免疫缺陷病毒（HIV）悄无声息地侵蚀着人体的免疫系统。随着高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的广泛应用，HIV 感染者的生命得以显著延长，曾经的 “绝症” 逐渐转变为一种可管理的慢性疾病。然而，新的问题接踵而至，癌症在这一群体中的发病率日益攀升，成为威胁他们生命健康的新 “杀手”。

食管鳞状细胞癌（ESCC）作为 HIV 感染者中常见的癌症类型之一，其治疗面临着诸多困境。ESCC 本身就是一种恶性程度较高的肿瘤，早期症状隐匿，很多患者确诊时已处于中晚期，手术切除难度大，术后并发症多，患者的五年生存率较低。而对于 HIV-ESCC 患者来说，情况更为复杂。由于 HIV 感染导致的免疫功能低下，使得他们在手术治疗后更容易发生感染等并发症，进一步加重病情，影响预后。

尽管目前针对普通 ESCC 的研究取得了一些进展，但对于 HIV-ESCC 的研究却相对匮乏。现有的少量研究仅表明 HIV 感染是影响 ESCC 患者预后的危险因素，然而对于其具体的细胞和分子机制，科学界仍知之甚少。这就好比在黑暗中摸索，缺乏清晰的方向，严重制约了 HIV-ESCC 的诊断和治疗。因此，深入探究 HIV-ESCC 的细胞和分子特征迫在眉睫，这不仅能为这些患者带来新的希望，也有助于推动整个癌症研究领域的发展。

为了揭开 HIV-ESCC 的神秘面纱，成都市公共卫生临床中心的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们利用先进的空间转录组测序技术，从空间细胞层面深入剖析 HIV-ESCC 的本质，旨在揭示其与非 HIV 相关 ESCC 在机制上的差异，为后续的精准诊疗提供坚实的理论基础。

研究人员的努力取得了丰硕的成果，相关研究发表在《BMC Cancer》期刊上。他们发现，HIV-ESCC 有着独特的细胞组成和空间分布特征。在肿瘤组织中，成纤维细胞和上皮细胞相互交织、广泛混合，并没有明显的空间分隔，这种现象在普通 ESCC 中并不常见。此外，HIV-ESCC 呈现出 “免疫荒漠” 的表型，免疫细胞浸润程度低，仅有少量具有免疫抵抗功能的 SPP1?巨噬细胞存在。

在细胞间相互作用方面，研究人员有了重大发现。通过细胞通讯分析和多重免疫荧光染色技术，他们证实肿瘤中的成纤维细胞能够通过 COL1A2 与 CD44?上皮细胞相互作用，进而促进上皮细胞中 PIK3R1 的表达，激活 PI3K-AKT 信号通路，而这一通路的激活对 HIV-ESCC 的进展起到了推波助澜的作用。

这些研究成果意义非凡。它首次清晰地描绘了 HIV-ESCC 的空间微环境，详细阐述了其肿瘤进展的分子机制，为深入理解 HIV-ESCC 的发病机制提供了全新的视角。这不仅有助于开发更具针对性的诊断方法，还为未来潜在的治疗策略指明了方向，有望改善 HIV-ESCC 患者的预后，提高他们的生活质量和生存率。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们从成都市公共卫生临床中心招募符合条件的患者，获取 HIV-ESCC 样本。然后利用空间转录组测序技术，对新鲜组织样本进行处理，包括在 10X Genomics Visium 平台上进行文库构建和测序，以获得基因表达信息。之后，通过一系列数据处理和分析方法，如使用 stLearn 进行质量控制和聚类分析、利用 inferCNV 推断拷贝数变异（CNV）、借助 ESTIMATE 评估肿瘤组织中基质和免疫细胞的存在情况等。此外，还运用了细胞通讯分析工具 CellChat 研究细胞间的相互作用，通过多重免疫荧光实验验证相关分子机制。

下面来详细看看具体的研究结果：

HIV-ESCC 的空间景观：研究人员通过对空间转录组数据的分析，发现 HIV-ESCC 肿瘤组织的细胞组成和空间分布十分复杂，存在明显的瘤内和瘤间异质性。通过对病理切片的分析，准确识别出肿瘤区域和瘤周区域，并且发现肿瘤边界区域的细胞呈现出一种介于正常与肿瘤细胞之间的中间状态。进一步研究细胞类型分布时发现，HIV-ESCC 主要由上皮细胞和成纤维细胞组成，且二者广泛混合。通过 ESTIMATE 计算基质评分和肿瘤纯度，以及对经典细胞标记基因的分析，都证实了这一结论。此外，通过对公开单细胞测序数据的反卷积分析和多重免疫荧光实验，再次验证了这一独特的细胞分布特征，并且发现这种现象可能是 HIV-ESCC 所特有的。
HIV-ESCC 的免疫微环境：对免疫评分的分析显示，HIV-ESCC 肿瘤组织中部分以上皮细胞为主的区域免疫评分较低。对免疫细胞标记基因的统计分析发现，髓系细胞是主要的免疫细胞类型，其中巨噬细胞占主导地位，且 M2 型巨噬细胞和 SPP1?巨噬细胞在肿瘤组织中富集。SPP1?巨噬细胞具有免疫抑制和促肿瘤作用，可能会影响免疫治疗的效果。同时，研究还发现抗病毒药物对 HIV 的控制可能会影响肿瘤组织的感染状态，进而调节肿瘤进展。
HIV-ESCC 中通过 COL1A2-CD44 的成纤维细胞和上皮细胞间的富集通讯：利用 CellChat 分析细胞通讯发现，HIV-ESCC 中胶原相关通路富集，成纤维细胞通过分泌胶原与其他细胞进行通讯。进一步分析发现，COL1A2 与 CD44 之间的相互作用尤为显著，且这种相互作用主要发生在同一或相邻的细胞簇内，涉及直接的细胞间接触。与普通 ESCC 相比，COL1A2-CD44 的相互作用在 HIV-ESCC 中更为突出，并且 COL1A2 和 CD44 的高表达与食管癌的恶性进展相关。
COL1A2?成纤维细胞激活 CD44?上皮细胞的 PI3K-AKT 信号通路：通过对具有显著 COL1A2-CD44 相互作用的斑点和无显著相互作用的斑点进行差异基因表达分析，发现与成纤维细胞相关的基因以及促进 ESCC 转移和侵袭的基因在有显著相互作用的斑点中上调。KEGG 功能富集分析表明，这些上调的基因主要富集在与胶原相关的通路以及 PI3K-AKT 信号通路中。多重免疫荧光实验证实，COL1A2 和 CD44 相互作用能够促进 PIK3R1 的高表达，进而激活 PI3K-AKT 信号通路，推动 HIV-ESCC 的进展。

综合研究结论和讨论部分，该研究全面地揭示了 HIV-ESCC 的独特特征和分子机制。成纤维细胞在 HIV-ESCC 中的广泛浸润和与上皮细胞的混合，以及通过 COL1A2-CD44 相互作用激活 PI3K-AKT 信号通路促进肿瘤进展的发现，为理解 HIV-ESCC 的发病机制提供了关键线索。同时，免疫微环境中免疫细胞的匮乏和 SPP1?巨噬细胞的免疫抑制作用，也为后续的免疫治疗研究指明了方向。这些成果对于开发更有效的 HIV-ESCC 治疗策略具有重要的指导意义，有望为患者带来新的生机。