深度学习引导的动态蛋白质设计新策略

时间：2025年5月23日

来源：SCIENCE

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来自Guo等研究团队通过结合深度学习与分子模拟技术，开发了一种创新计算方法，成功设计了能感应并响应钙离子(Ca2+)结合的多构象动态蛋白质。该研究利用AlphaFold2预测和核磁共振验证，实现了对蛋白质构象平衡的精确调控，为人工信号系统的从头(de novo)设计奠定基础。

这项突破性研究开创了利用深度学习技术设计动态蛋白质的新范式。科学家们巧妙地将AlphaFold2的预测能力与分子动力学模拟相结合，成功构建出能像天然信号蛋白那样发生精确构象变化的合成蛋白质。

研究团队首先锁定了一个静态的钙离子(Ca²⁺)结合蛋白作为起点，通过计算机模拟筛选出潜在的替代构象。他们开发的关键技术在于：通过"硅基突变扫描"(in silico mutational scan)识别决定各构象状态的最小残基集，再借助深度学习指导序列优化，最终获得能在不同构象间动态转换的蛋白质设计。

这些设计不仅通过了核磁共振(NMR)和分子动力学模拟的双重验证，更展现出令人惊喜的调控特性：仅需改变单个氨基酸位点，就能显著改变构象平衡；通过引入钙离子结合位点，实现了用常见第二信使Ca²⁺来调控蛋白质构象的巧妙设计。

特别值得注意的是，这些合成蛋白质展现出与天然信号蛋白类似的全osteric调控机制——远端突变可以精细调节钙离子结合位点的亲和力。深度学习预测、物理模拟和实验数据三者高度吻合，使得研究人员能够解析并重新编程构象特异的原子相互作用网络。

这项成果标志着蛋白质设计领域的重要突破，首次实现了对蛋白质内部结构域运动(intradomain motion)的从头设计。这种受自然启发的设计策略，为构建具有复杂信号整合能力的人工蛋白质系统开辟了新途径，未来不仅可用于设计全新的生物分子器件，还能改造天然蛋白质的功能。