在妇产科领域，早产胎膜早破（pPROM）一直是个令人头疼的难题。它是导致新生儿发病和死亡的重要原因之一，就像一颗隐藏在孕期中的 “定时炸弹”，随时可能引发危险。目前，虽然知道羊膜腔内感染是 pPROM 的一个重要驱动因素，但无菌性羊膜腔内炎症在其中扮演的角色却模糊不清。而且，由于难以预测 pPROM 的发作和进展，给孕期管理带来了极大的挑战，这使得详细研究其发病机制和寻找有效的生物标志物变得刻不容缓。
为了解开这些谜团，天津中心妇产科医院、南开大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Communication and Signaling》上，为我们认识和应对 pPROM 带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，进行了一项嵌套病例对照研究，样本来自天津中心妇产科医院的前瞻性队列，涉及孕妇血清和胎膜样本。实验模型上，建立了人胎膜蜕膜外植体模型和小鼠模型。检测分析技术上，运用 ELISA 检测血清中 IL-1β 和 ADAMTS9 水平，通过染色质免疫沉淀（ChIP）和荧光素酶测定等探究相关机制 。
研究结果如下：
- 血清 IL-1β 和 ADAMTS9 水平预测 pPROM：通过对孕妇血清样本的分析发现，与足月分娩（FTB）的孕妇相比，发生 pPROM 且无羊膜腔内感染迹象的孕妇在妊娠 16 周时，血清 IL-1β 和 ADAMTS9 水平显著升高。而且，这两个指标的联合模型对 pPROM 具有较高的预测准确性，AUC 达到 0.83 。
- ADAMTS9 与胎膜弱化的关系：在胎膜组织研究中，pPROM 的羊膜显示出更松散的微观结构、中间层蛋白聚糖沉积减少以及细胞角蛋白 18（CK18）降低。进一步研究发现，ADAMTS9 主要在人羊膜上皮细胞（hAECs）中表达，且在 pPROM 样本中显著增加，而蛋白聚糖（versican）水平则明显降低。这表明升高的 ADAMTS9 表达可能通过降低 versican 水平，导致胎膜弱化，进而促进 pPROM 的发生。
- IL-1β 信号对 ADAMTS9 和 versican 的影响：当 hAECs 暴露于损伤相关分子模式（DAMP）诱导的炎症细胞因子时，IL-1β 显著上调 ADAMTS9 的转录和分泌，同时导致 versican 蛋白表达减少。通过胎膜蜕膜外植体模型研究发现，IL-1β 处理会减少羊膜组织中细胞外基质（ECM）的沉积并增加 ADAMTS9 表达，而敲低 ADAMTS9 可以减弱这些效应。这一系列结果表明，IL-1β 信号通路通过上调 hAECs 中的 ADAMTS9，导致 versican 消耗和胎膜弱化。
- IL-1β 通过 NF-κB 激活促进 ADAMTS9 转录：基因集富集分析（GSEA）和免疫组化等实验表明，IL-1β 通过激活 NF-κB，促进其与 ADAMTS9 启动子结合，从而增强 ADAMTS9 的转录。
- POFUT2 和 NF-κB 介导 IL-1β 诱导的 ADAMTS9 表达和分泌：研究发现，蛋白 O - 岩藻糖基转移酶 2（POFUT2）在 pPROM 中表达增加，且 IL-1β 通过 NF-κB 招募增强 POFUT2 表达，进而增加 ADAMTS9 的分泌，这可能导致胎膜弱化。
- 抑制 NF-κB 信号减轻胎儿并发症和早产：在小鼠羊膜腔内炎症模型中，给予 NF-κB 抑制剂 BAY 11-7082 治疗后，改善了胎儿心率、增加了胎儿体重和大小，同时降低了早产率和新生儿死亡率，提高了新生儿的存活率。这表明阻断 NF-κB 信号通路可以减少与 pPROM 相关的胎儿生长受限和死产率。
研究结论和讨论部分指出，血清 IL-1β 和 ADAMTS9 水平在妊娠 16 周时可作为预测 pPROM 的非侵入性生物标志物，其联合模型预测准确性较高，且 ADAMTS9 比 IL-1β 具有更高的特异性。机制上，IL-1β 通过促进激活的 NF-κB 与 ADAMTS9 和 POFUT2 启动子结合，显著促进 ADAMTS9 表达和 POFUT2 依赖的分泌，最终导致胎膜中 versican 的消耗，引起胎膜弱化和绒毛膜羊膜分离。在小鼠模型中再次验证了上述机制，强调了阻断 NF-κB/ADAMTS9 信号通路作为 pPROM 潜在治疗策略的重要性。
不过，该研究也存在一些局限性，如仅在单一时间点评估生物标志物水平，难以捕捉其动态变化；无法区分个体基线炎症状态差异与妊娠特异性变化；样本量相对有限，且未对羊水和胎膜进行直接微生物检测等。但总体而言，这项研究为 pPROM 的早期预测和干预提供了新的方向，有望让更多高风险孕妇受益 。
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