癌症，这个全球死亡率居高不下的 “健康杀手”，一直是医学领域的研究重点。随着肿瘤的发展，癌细胞会产生耐药性，使得寻找新的治疗靶点变得刻不容缓。传统观念里，乳酸只是糖酵解产生的 “边角料”，产生能量的能力有限。但近年来，它摇身一变，成为了关键的信号分子，不仅在癌细胞代谢中扮演重要角色，还对肿瘤微环境（TME）的塑造起着关键作用。而组蛋白赖氨酸乳酸化，作为一种新发现的翻译后修饰，更是在癌症细胞进程中发挥着重要影响。然而，目前对于乳酸化修饰机制的研究仍存在诸多障碍，在此背景下，徐州医科大学的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Experimental Hematology & Oncology》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。利用单细胞测序技术，在单细胞分辨率下获取肿瘤细胞的转录组信息，以此来解析肿瘤的异质性；运用空间转录组学技术，解决单细胞测序在空间信息上的不足，全面呈现细胞间的相互作用和组织架构；通过蛋白质组学技术，精准识别乳酸化修饰位点，深入探究其分子机制。此外，研究还涉及多个样本队列，为研究结果提供了有力的数据支持。
研究首先对赖氨酸乳酸化的关键酶进行了探索。组蛋白是真核生物细胞核内的重要蛋白质，DNA 缠绕在组蛋白上形成核小体。乳酸化修饰是指细胞代谢过程中，乳酸积累修饰组蛋白上的赖氨酸残基，这一过程由乳酸转移酶和去乳酸酶调控。研究发现，p300（EP300）是主要的乳酸转移酶，能催化多种底物的乳酸化，如促进胰腺癌中 NMNAT1的乳酸化，维持其活性，进而影响肿瘤细胞的生存。同时，也发现了去乳酸酶，如 I 类组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和 Sirtuins 家族，它们在调节乳酸化水平中发挥着重要作用。
接着，研究人员探究了组蛋白乳酸化与癌症特征之间的联系。在代谢重编程方面，多种癌症如眼黑色素瘤、透明细胞肾细胞癌等，都存在因糖酵解增强而导致乳酸增多，进而促进乳酸化修饰的现象。乳酸化又能进一步促进肿瘤细胞的代谢重编程，形成正反馈，推动肿瘤发展。例如，眼黑色素瘤中 H3K18乳酸化（H3K18la）可激活 YTHDF2的转录，促进肿瘤抑制基因的降解，影响肿瘤的复发和侵袭性。
在抵抗细胞死亡方面，乳酸化修饰对自噬有着双向调节作用。在宫颈癌中，DCBLD1的乳酸化可抑制关键酶的降解，促进细胞增殖；而在其他情况下，如 ULK1介导的乳酸生成，经 Vps34乳酸化可促进自噬通量和内溶酶体运输。
在免疫逃逸方面，乳酸化修饰通过多种途径抑制免疫细胞的活性，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。在胶质瘤中，乳酸诱导的组蛋白乳酸化可影响免疫微环境；在头颈部鳞状细胞癌中，H3K9la 可促进 IL-11 的表达，抑制 CD8+ T 细胞增殖。
在血管生成方面，乳酸化修饰参与调节血管生成相关因子，促进肿瘤血管的形成。在前列腺癌中，MCT4介导的乳酸促进 HIF-1α 的乳酸化，上调 VEGFA 的表达，增强血管生成。
在肿瘤侵袭和转移方面，大量研究表明乳酸化修饰在其中发挥着关键作用。GPR37可通过增强糖酵解和组蛋白乳酸化，促进结直肠癌的肝转移；在胃癌中，H3K18乳酸化可上调 VCAM1的转录，增强细胞的增殖和迁移能力。
在癌症干性方面，研究发现乳酸化可维持癌症干细胞（CSCs）的干性，影响肿瘤的发展和治疗效果。肝癌症干细胞中，H3K56la 对其致癌性和干性维持至关重要；在胶质瘤中，PTBP1乳酸化可促进胶质瘤干细胞的维持。
在耐药性方面，乳酸化修饰与多种癌症的耐药机制相关。在结直肠癌中，有氧糖酵解诱导的高组蛋白乳酸化水平可增强 RUBCNL 的转录，导致对贝伐单抗的耐药；在胶质瘤中，H3K9la 可激活 LUC7L2的转录，抑制错配修复，产生耐药性。
此外，研究还对乳酸化的临床应用进行了探索。研究发现，乳酸化修饰相关基因可作为癌症诊断和预后的生物标志物。在胃癌中，乳酸化相关基因的表达与肿瘤的增殖、转移和患者的生存预后密切相关。在治疗方面，针对乳酸化修饰的靶向治疗、免疫联合治疗和新兴治疗方法展现出了潜在的应用前景。如 2 - 脱氧 - D - 葡萄糖（2-DG）可通过抑制糖酵解减少乳酸生成，降低乳酸化水平；天然化合物蜂王浆酸（RJA）可抑制 H3组蛋白乳酸化，抑制肝癌细胞的增殖和迁移。
研究结论表明，乳酸化修饰在癌症的发生、发展过程中起着关键作用，参与了肿瘤的多种关键进程，包括代谢重编程、免疫逃逸、血管生成等。虽然目前在利用乳酸化修饰开发临床治疗方案方面还面临一些挑战，如肿瘤的异质性导致乳酸化修饰机制复杂多样，乳酸化修饰与其他表观遗传修饰存在交叉作用，可能影响现有靶向药物的疗效等。但随着单细胞测序和多组学技术的发展，有望进一步深入了解乳酸化修饰的机制，为癌症的治疗提供更精准、更有效的策略。这项研究为癌症治疗领域开辟了新的方向，未来的研究可在此基础上，进一步探索乳酸化修饰的具体机制，优化治疗策略，为攻克癌症带来新的希望。
生物通微信公众号
