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本研究针对胃肠动力障碍这一临床难题，开发了基于人多能干细胞(hPSCs)的氮能神经元(NO神经元)分化平台。研究人员通过高通量筛选发现PDGFR抑制剂可促进NO神经元分化，并将富集的hPSC-NO神经元移植至Nos1-/-小鼠结肠，显著改善胃肠动力。该研究为神经退行性胃肠疾病提供了新型细胞疗法，发表于《Nature》。
胃肠动力障碍是困扰全球数百万患者的临床难题，其核心病理机制与肠神经系统(ENS)中产生一氧化氮(NO)的抑制性运动神经元功能障碍密切相关。这类被称为氮能神经元(NO神经元)的特殊细胞群体，通过释放NO松弛平滑肌来调控胃肠蠕动。当NO神经元发生退化或功能异常时，会导致贲门失弛缓症、胃轻瘫、慢性便秘等一系列严重疾病。然而，由于人类ENS组织获取困难、动物模型与人类存在显著差异，以及缺乏可靠的体外研究系统，针对NO神经元相关疾病的治疗开发长期停滞不前。
针对这一领域的关键瓶颈，加州大学旧金山分校等机构的研究团队在《Nature》发表了突破性研究成果。该研究建立了从人多能干细胞(hPSCs)定向分化NO神经元的完整技术体系，通过移植治疗成功改善了小鼠模型中的胃肠动力障碍。这项研究不仅为理解人类ENS发育提供了新视角，更开辟了细胞治疗胃肠神经病变的全新路径。
研究团队运用多项关键技术：建立hPSCs分化为2D ENS培养物和3D肠神经节样结构(enteric ganglioids)的系统；通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析细胞类型；采用NOS1-GFP报告细胞系进行高通量药物筛选；利用微电极阵列(MEA)和钙成像评估神经元功能；开发基于PDGFR抑制的NO神经元富化方案；在Nos1-/-小鼠模型中进行细胞移植和胃肠动力评估。
研究结果部分，"Enteric ganglioids model the human ENS"显示，hPSC衍生的肠神经节样结构包含>80% TUBB3+神经元和GFAP+胶质前体细胞，单细胞测序证实其分子特征与人类原代ENS高度相似。通过光遗传学刺激和神经递质应答实验，证明这些神经元具有功能活性。
"Ganglioids contain enteric NO neurons"部分通过单细胞分析鉴定出5种NO神经元亚型(NO1-5)，与人类胎儿和成人ENS中的NO神经元亚群具有显著转录相似性。这为研究人类NO神经元的异质性提供了首个可扩展的模型系统。
"ENS models identify motility enhancers"报道了通过两种互补的高通量筛选策略：以cFOS为标志物的NO神经元活性筛选和NO释放检测，发现肾上腺素能受体激动剂右美托咪定等化合物可显著增强离体结肠运动。机械研究表明这些效应依赖于NOS1介导的途径。
"PDGFR inhibitors drive NO neuron fate"揭示了PDGFR信号在NO神经元命运决定中的关键作用。多靶点激酶抑制剂PP121通过抑制PDGFRA/PDGFRB显著提高NO神经元比例(8倍)，单细胞分析证实其不改变神经元固有特性，而是通过抑制ENCC4'前体群的PDGFR信号促进向NO神经元谱系分化。
"Transplanted ganglioids improve motility"展示了移植治疗的突破性成果。将PP121处理的NO神经元富集肠神经节移植至Nos1-/-小鼠结肠后，移植细胞在8周内广泛迁移并整合入宿主神经丛。特别是NO神经元富集组显著改善了胃肠传输时间，电刺激诱导的松弛反应与移植物评分呈正相关。
这项研究构建了从基础研究到临床转化的完整框架。在科学意义上，首次绘制了人类NO神经元发育的分子图谱，阐明PDGFR信号在神经元命运决定中的新功能；在技术层面，建立的hPSC-ENS模型填补了人类ENS研究的工具空白；在临床应用上，提出的"药物筛选-细胞治疗"双轨策略为胃肠神经病变提供了精准治疗方案。特别值得注意的是，与既往使用前体细胞的移植研究相比，本研究采用完全分化的神经元进行移植，在安全性和功能成熟度方面具有明显优势。
研究人员指出，这一平台的应用前景不仅限于治疗领域。未来可通过移植患者来源的肠神经节样结构，建立疾病特异性模型；结合免疫细胞、平滑肌等共培养系统，将有助于解析ENS与肠道微环境的多层次互作；而PDGFR靶向药物的老药新用策略，有望加速临床转化进程。这些发展方向将为胃肠-脑轴疾病的研究开辟新天地。
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