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如果治疗自身免疫性疾病就像调节患者部分细胞的酸度水平一样简单呢？宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一个研究小组发表在《Cell》杂志上的一项新研究表明，通过调节一种蛋白质在帮助另一种蛋白质控制细胞酸度方面的作用，基因筛查可能为治疗与许多免疫疾病相关的严重炎症开辟了一条途径。
如果治疗自身免疫性疾病可以像调节患者细胞内某些部位的酸碱度那么简单，那会怎样？根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine）的一个团队发表在《Cell》上的一项新研究，基因筛查可能已经为通过调节一种蛋白质在帮助另一种蛋白质控制细胞酸碱度中的作用，从而治疗许多免疫疾病相关的严重炎症铺平了道路。
一种名为STING的蛋白质是体内炎症的关键触发因素之一，当它出现故障（例如通过基因突变）时，可能会导致严重炎症的发生。其中一种自身免疫性疾病是极为罕见的STING相关婴儿期发病的血管病变（SAVI）。该病由于突变的STING蛋白在儿童期发病，会导致皮肤、肺部和其他重要器官的严重炎症。自1980年以来，已有超过50人被诊断出患有SAVI，而这种疾病的治疗选择非常有限。许多患者在20岁之前就去世了。
STING的另一个主要功能是调节细胞内高尔基体的酸碱度。高尔基体是细胞内一个负责处理、包装和运输蛋白质及脂质的结构。高尔基体运输的一种蛋白质是细胞因子，它对免疫系统的生长和活性至关重要。高尔基体酸碱度的波动会影响这一运输系统，进而影响细胞因子，从而影响免疫系统。
“辅助蛋白”至关重要
“我们已经知道STING可以调节高尔基体的酸碱度。这是通过质子通道活性实现的，即氢原子可以通过细胞膜移动的系统。但STING控制酸碱度的确切方式并不完全清楚。”资深作者Jonathan Miner博士说，他是宾夕法尼亚大学风湿病学和微生物学副教授，同时也是宾夕法尼亚大学Colton自身免疫中心的成员。“当我们对一名SAVI患者的整个基因组进行筛查时，我们发现了一种直接影响STING的蛋白——ArfGAP2。”
与共同资深作者David Kast博士（宾夕法尼亚大学医学博士后研究员，现为圣路易斯华盛顿大学细胞生物学和生理学助理教授）一起，Miner和团队发现，一种“辅助蛋白”ArfGAP2在调节STING及其质子通道活性对高尔基体酸碱度的控制中起着关键作用。
在明确了ArfGAP2的作用后，研究人员通过小动物模型对SAVI进行了治疗潜力的探索。当他们通过基因手段删除ArfGAP2时，STING活性显著下降，炎症和自身免疫活性也大幅减少。
“一个细胞内微小细胞器的酸碱度竟然能产生如此巨大的影响，这令人惊叹。”Jonathan Miner博士说。
数百种自身免疫性疾病的治疗潜力
除了SAVI，STING还涉及数百种疾病，包括某些形式的狼疮和视网膜血管病变伴脑白质脑病（RVCL）——这是Miner在研究和临床实践中重点关注的领域之一。
“我们的探索不仅揭示了自身免疫的遗传基础，还为改善数百万人的生活开辟了变革性治疗的新途径。”Miner说。
展望未来，研究人员希望开发出能够在临床上应用的疗法来阻断ArfGAP2，例如通过小分子药物，患者可以通过口服药片的方式简单使用。
该研究得到了美国国立卫生研究院的两项资助（R01 NS131480和R01 AI143982），并得到了Clayco基金会的支持。
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