《Nature》胰腺癌逃避治疗的隐藏DNA环被发现了

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《Nature》胰腺癌逃避治疗的隐藏DNA环被发现了

时间：2025年3月14日

来源：Nature

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胰腺癌的致命韧性可能与染色体外DNA有关，它允许肿瘤细胞……

胰腺癌的致命韧性可能与染色体外有关DNA这使得肿瘤细胞能够迅速适应压力并逃避治疗。

这些环状DNA片段携带着MYC等致癌基因的额外拷贝，促进了癌细胞的侵袭性生长，使一些癌细胞几乎无法阻止。科学家们发现，这些DNA环使肿瘤能够动态变形，根据环境条件改变生存策略。

胰腺癌的新玩家

胰腺癌是最致命的癌症之一，5年生存率仅为13%。这种严峻的前景是由于发现较晚和癌症的显著适应和抵抗治疗的能力。现在，来自维罗纳大学、格拉斯哥大学和波顿-尚帕利莫德胰腺癌中心的研究人员已经确定了这种适应性背后的一个关键因素：染色体外DNA （ecDNA）——一种隐藏的基因驱动因素，可能有助于肿瘤的生存和进化。

遗传环：生存优势

研究小组发现，一些胰腺癌细胞通过携带存在于染色体外的环状DNA片段上的关键癌症基因拷贝（如MYC）获得了主要的生存优势，染色体是我们大部分遗传物质的结构。这些被称为ecDNA的遗传环在细胞核中自由漂浮，使肿瘤细胞能够迅速增加基因表达，改变其形状，并在其他恶劣环境中存活。

“胰腺癌通常被称为无声杀手，因为很难发现，直到为时已晚，”波顿-尚帕里莫胰腺癌中心的共同通讯作者兼转化研究主任Peter Bailey说。“我们知道，它的部分致命性源于肿瘤细胞在压力下‘变形’的能力。我们的研究表明，ecDNA是这个故事的重要组成部分。”

ecDNA：促进癌症生长

研究人员发现，ecDNA在胰腺肿瘤中出奇地普遍，尤其是像MYC这样的致癌基因，它驱动癌症的生长和代谢。“当MYC在ecDNA上时，我们发现MYC拷贝数的变化要大得多，”共同第一作者、高级博士后Elena Fiorini解释说。“有些细胞携带了数十甚至数百个额外的MYC拷贝，这使它们在某些条件下具有很大的生长优势。”

“这实际上是一种‘下注对冲’策略，”格拉斯哥大学（University of Glasgow）前博士生、论文第一作者之一Daniel Schreyer补充道。“在同一肿瘤中，有一些细胞携带非常高的MYC水平，这在某些条件下是有益的，而另一些细胞携带较少的MYC水平，可能在另一种环境中表现更好。”

靶向胰腺肿瘤的挑战

这种灵活性强调了胰腺癌的深刻的肿瘤内异质性特征，其中无数亚群共存，对治疗的反应不同。针对一个子集往往无法对抗另一个子集，从而加剧了抵抗力。

这项研究的一个关键优势是，类器官——在实验室中生长的胰腺肿瘤的迷你3d复制品——直接来自早期疾病患者。这些类器官保留了原始肿瘤的大部分基因组成，使它们成为研究癌症的绝佳实验平台。与人工引入ecDNA的方法不同，这些实验室模型反映了在真实肿瘤中发现的真正的ecDNA变体。

Fiorini说：“这种方法提供了对肿瘤动态和无序程度的真实洞察。我们亲眼看到，即使两名患者的ecDNA上都有MYC，圆形DNA的结构也可能存在很大差异，从而导致MYC表达的巨大差异。”

行动中的可塑性：实验室中的类器官

为了了解ecDNA是如何驱动适应的，研究人员培育了患者衍生的类器官，并去除了重要的生长信号——比如WNT因子——然后观察了这些类器官对压力的反应。

“我们发现，在染色体外DNA上携带MYC的类器官可以改变它们对WNT的依赖，”Verona大学的前博士生、共同第一作者Antonia Malinova解释说。“从本质上讲，具有高水平ecDNA的细胞变得更加自给自足，不再需要这些外部信号来生存。”

该研究还揭示了高MYC水平与肿瘤细胞形状和行为变化之间的明确联系。当MYC ecDNA水平飙升时，细胞演变成更具侵略性的固体结构，失去了更有组织的腺体结构。

ecDNA：双刃剑

“值得注意的是，”来自维罗纳大学的共同通讯作者Vincenzo Corbo说，“这些基于ecDNA的拷贝可以根据环境的不同而迅速地出现或消失。如果癌症处于压力之下，比如缺乏关键的生长因子，那么带有ecDNA的细胞就可以提高MYC的表达来存活。但如果压力升高，它们可以失去一些额外的DNA环，以避免携带过多拷贝的负面影响。”

事实上，高水平表达MYC会引发DNA损伤，迫使癌细胞仔细平衡ecDNA保留的成本和收益。“这是出乎意料的，”Corbo说。“它挑战了MYC越多对癌细胞越好的假设——维持如此高的水平确实要付出健康成本。”