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葡萄糖是几乎所有活细胞的主要能量来源，斯坦福大学医学院的一项研究发现，葡萄糖也是组织分化的主要调节器——干细胞分化为构成人体所有组织的特化细胞的过程。
葡萄糖是几乎所有活细胞的主要能量来源，但斯坦福大学医学院的一项研究揭示了它在组织分化中的隐藏角色——葡萄糖还是一种调控干细胞分化为构成身体所有组织的特化细胞的“总指挥”。
葡萄糖通过与控制基因表达和表达时间的蛋白质结合来实现这一功能，而不是通过被分解（代谢）以释放其化学键中储存的能量。葡萄糖的这种双重身份如此令人惊讶，以至于研究人员花了数年时间来确认他们的发现，然后才发表结果。
“一开始我们简直不敢相信。但大量后续实验的结果很清楚：葡萄糖与细胞中的数百种蛋白质相互作用，并调节它们的功能以促进分化。”斯坦福大学医学院皮肤科主任、医学博士和哲学博士Paul Khavari说。
了解葡萄糖的这一新角色对糖尿病（血糖水平升高）和癌症（通常由未分化细胞组成）的治疗具有重要意义。
Khavari是该研究的通讯作者，他还是医学院的Carl J. Herzog皮肤学教授和斯坦福癌症研究所的成员。该研究于2025年3月21日在线发表在《Cell Stem Cell》上。研究科学家Vanessa Lopez-Pajares博士是该研究的第一作者。
一个意外的发现
Khavari和Lopez-Pajares在寻找推动细胞分化的分子时，并没有把葡萄糖作为目标。他们将一种名为质谱分析的技术与高通量筛选方法结合起来，研究了人类皮肤干细胞在分化为成熟角质细胞（皮肤最外层的主要细胞类型）过程中数千种生物分子的升降变化。他们认为，在分化过程中显著增加的分子可能在这一转变中发挥作用。
研究人员识别出193种可疑分子，其中许多之前已与分化相关。但第二高升高的分子却令人意外。
“当我们看到葡萄糖位居榜首时，我们惊呆了。”Khavari说，“我们本以为在分化过程中葡萄糖水平会下降，因为细胞开始分裂得不那么快，它们的能量需求也减少了。它们正走向衰老和死亡。然而，当细胞从表皮干细胞分化为角质细胞时，细胞中的葡萄糖水平却显著上升。”
研究人员通过测量细胞对荧光或放射性葡萄糖类似物的摄取，以及细胞内对葡萄糖浓度有反应的生物传感器（在存在生物相关浓度的葡萄糖时会发出绿光或红光）的反应，证实了这种意外的葡萄糖增加。随着分化的进行，细胞的发光强度增强。在其他人类细胞类型（包括发育中的脂肪、骨骼和白细胞）以及经过基因改造以表达荧光葡萄糖传感器的小鼠中进行的进一步研究表明，存在类似的模式。
“在我们研究的每一个组织中，随着细胞分化，葡萄糖水平都在上升。”Khavari说，“似乎葡萄糖在整个身体的组织分化中都发挥着全局性的作用。”
葡萄糖水平上升的原因
进一步的实验表明，细胞内葡萄糖的增加是由于葡萄糖的摄取增加以及葡萄糖的排出减少。研究人员还证实，葡萄糖水平的变化并没有伴随着葡萄糖分解为其代谢产物的增加。
研究人员对葡萄糖水平变化对角质细胞分化的影响产生了兴趣，并在多种条件下直接进行了研究。他们发现，当葡萄糖水平低于正常水平时，人类皮肤类器官（在液体中生长的工程化皮肤组织，模拟天然皮肤的细胞组成和组织结构）无法正常分化。更仔细的研究发现，细胞中有超过3000个基因的表达受到低葡萄糖水平的影响；其中许多基因编码已知参与皮肤分化的蛋白质。
当在含有不能被细胞代谢的葡萄糖类似物的液体中培养时，类器官皮肤的分化得以恢复——这再次表明，葡萄糖对细胞分化的调控作用与其作为能量来源的角色是分开的。
“这真是最大的惊喜，”Khavari说，“因为我们一直认为葡萄糖只是能量来源，别无其他。但这些葡萄糖类似物支持分化的效果与普通葡萄糖一样好。”
葡萄糖的潜在作用
此前已有迹象表明葡萄糖在幕后发挥作用。能够分化为身体中任何细胞类型的胚胎干细胞，在高葡萄糖水平下会失去这种能力——这可能是因为增加的葡萄糖刺激细胞分化并失去其“干细胞特性”。此外，由于糖尿病导致血糖水平升高的患者，常常会经历伤口愈合和组织再生受损。
此外，一些葡萄糖类似物在临床前和临床试验中显示出抗癌潜力。尽管它们是为剥夺癌细胞能量而开发的，但这些新发现表明，它们可能促使未成熟的癌细胞分化。
深入研究后，Lopez-Pajares、Khavari及其同事们发现，葡萄糖水平的上升是由于一种将葡萄糖从细胞外运输到细胞内的蛋白质产量增加。一旦进入细胞内部，葡萄糖就会与数百种蛋白质结合，其中包括一种名为IRF6的蛋白质，这些蛋白质会增加许多参与分化的基因的表达。当葡萄糖与IRF6结合时，它会使蛋白质的构象发生改变，从而改变其影响基因表达和推动分化的能力。
“我们看到葡萄糖在细胞中像一个广播信号一样发挥作用，与驱动许多细胞功能的高度特异性信号级联反应形成对比。”Khavari说，“当细胞中的葡萄糖水平上升时，它会在细胞的各个地方同时上升。这就像消防站的警报响起。消防站里的每个人都会做出反应。”
研究人员希望进一步了解葡萄糖在健康和疾病细胞中的功能。
“这一发现为研究葡萄糖水平失调铺平了道路，这影响着数亿人。”Khavari说，“但这也可能对癌症的发展很重要，因为癌症是一种分化失败的疾病。这是一个全新的、不断发展的领域。人们一直认为像葡萄糖这样的小生物分子在细胞中相当被动。这是另一个证据，表明我们需要密切关注这些分子可能扮演的其他角色。”
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