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来自华沙国际分子和细胞生物学研究所（IIMCB）的研究人员描述了一种提高基于mrna的治疗效率的新机制。研究结果将有助于开发针对癌症和传染病的新疗法。科学实验是在IIMCB进行的，但华沙大学物理系和生物系、华沙医科大学以及波兰科学院生物化学和生物物理研究所的合作者也作出了重要贡献。波兰研究人员的这项突破性研究刚刚发表在《自然》杂志上。
来自华沙国际分子和细胞生物学研究所（IIMCB）的研究人员描述了一种提高基于mRNA的治疗效率的新机制。研究结果将有助于开发针对癌症和传染病的新疗法。科学实验是在IIMCB进行的，但华沙大学物理系和生物系、华沙医科大学以及波兰科学院生物化学和生物物理研究所的合作者也作出了重要贡献。
“mRNA疫苗在控制大流行的传播方面发挥了关键作用。然而，mRNA本身是一种异常不稳定的分子。这不会影响治疗的安全性，但会限制其有效性——例如，缩短作用时间。在mRNA的稳定性中，一个特别重要的作用是由其所谓的poly(A) tail发挥的。在我们的研究中，我们检查了这些局限性，”来自华沙国际分子和细胞生物学研究所RNA生物学实验室ERA主席小组的Andrzej Dziembowski教授说，他是该研究的主要作者之一。
他的团队分析了在大流行期间广泛使用的抗COVID-19疫苗Comirnaty和Spikevax。两者的运作方式相似：它们含有mRNA分子，携带产生S蛋白的指令，S蛋白存在于SARS-CoV-2冠状病毒表面。
“疫苗中存在的mRNA就像我们细胞中的天然mRNA一样起作用。肌肉注射后，疫苗的mRNA到达免疫细胞，产生S蛋白。我们的身体学会了识别它。因此，如果我们以后遇到真正的病毒，我们的生物体将做好反应和预防疾病的准备，”IIMCB和华沙大学的Seweryn Mroczek博士说。
正如研究人员解释的那样，每个mRNA分子的末端都有一个poly(a)尾巴。它对mRNA的稳定性和有效的蛋白质生产至关重要。“我们决定仔细观察这些尾巴，我们想了解poly(A)尾巴在疫苗作用过程中是如何变化的，”Seweryn Mroczek博士总结道。
研究人员使用了称为纳米孔测序的现代技术，该技术允许直接读取疫苗mRNA分子的序列，包括poly(A)尾部。
“我们创建了专门的软件来分析来自治疗性mRNA分子的测序数据，重点关注聚(A)尾部代谢，”Andrzej Dziembowski教授研究小组的paweowkrawczyk博士补充说，他负责计算方法。
TENT5A - mRNA的时间机器
来自华沙国际分子和细胞生物学研究所的一组波兰研究人员与来自奥霍塔校区其他研究单位的科学家合作。这个位于华沙的科学中心拥有波兰一些最著名的研究机构和学术机构。该团队是世界上第一个描述酶TENT5A在延长治疗性mRNA分子的前述多聚(A)尾部中的关键作用的团队。到目前为止，人们认为mRNA治疗药物的聚(A)尾只能缩短。延长它就像翻转沙漏一样——它‘赢得’了额外的时间，让mRNA在细胞中发挥更长的作用”。
TENT5A酶自然存在于我们身体的某些细胞中。它的作用是为mRNA的poly(A)尾部添加构建块。
Krawczyk博士解释说：“我们已经证明，TENT5A使mRNA分子更稳定，能够更持久、更有效地产生抗原——触发人体免疫反应的物质。”
“迄今为止，人们对TENT5A酶稳定mRNA分子的机制知之甚少，但它是普遍存在的。它具有巨大的医学潜力，因为目前正在对mRNA作为治疗药物的各种应用进行广泛的研究，”Dziembowski教授补充说。
巨噬细胞——疫苗有效性的关键
这项研究还使研究人员了解了哪种类型的细胞在mRNA疫苗的作用中起着最重要的作用。科学家已经证明这些是巨噬细胞。这些免疫细胞负责捕获和中和“入侵者”。注射疫苗后，巨噬细胞迁移到注射部位，吸收特殊脂质分子携带的mRNA，随后产生其中编码的抗原。
IIMCB RNA生物学实验室的Seweryn Mroczek博士说：“在我们研究的早期阶段，我们已经观察到巨噬细胞中的聚(A)尾是延长的，但当时我们并没有意识到这些细胞有多重要。在研究过程中，我们证明巨噬细胞中缺乏TENT5A会降低疫苗的效力，”Mroczek博士总结道。
来自华沙国际分子和细胞生物学研究所的研究人员强调，尽管在《自然》杂志上描述了突破性的发现，但关于mRNA代谢的知识仍然需要更深入的了解。Andrzej Dziembowski教授说：“在波兰科学基金资助的虚拟研究所的未来研究中，我们计划利用我们的发现开发改进的基于mrna的药物。”
正如IIMCB的研究人员所强调的那样，如果没有所有团队成员的奉献精神和技能，这篇论文就不可能发表在《自然》杂志上。科学实验是在IIMCB进行的，但华沙大学、华沙医科大学和波兰科学院生物化学和生物物理研究所的合作者也做出了重要贡献。
这是21世纪第一本这样的论文
《自然》被认为是世界上最负盛名的科学杂志。它也是最古老的学校之一，成立于1869年。该期刊在多学科出版物中具有最高的影响因子。
“我们在《自然》上发表文章的道路漫长而充满挑战。我们在大流行期间，即2021年年中开始了该项目的工作。在2022年12月提交第一版文章后，我们多次被要求提供额外的数据并修改稿件。我们特别自豪的是，这是21世纪由波兰科学机构独家开发的生命科学领域的第一篇发表在《自然》杂志上的文章，”Andrzej Dziembowski教授回忆道。
研究结果还激发了一个创新教育项目的创建。在2025/2026学年，华沙大学医学院将推出一个新的硕士学位课程——生物治疗学。国际分子和细胞生物学研究所是该项目的联合创始人之一。它将培养未来的生物技术、生物药物和基于mrna的治疗方面的专业人员。
Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines
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