综述：肿瘤原发部位是否重要？解密结直肠癌侧向依赖性发病机制及治疗反应的分子基础

时间：2025年5月3日

来源：Molecular Cancer

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这篇综述系统阐述了左右半结肠癌（RCRC/LCRC）在胚胎起源、分子特征和临床治疗方面的差异，重点揭示了HOX基因家族（如HOXC6）、微卫星不稳定性（MSI）和免疫微环境等关键生物标志物如何影响EGFR/VEGF靶向治疗响应差异，为开发侧向特异性诊疗策略提供了重要理论依据。

胚胎起源与解剖差异奠定生物学基础

胚胎发育过程中，右半结肠源自中肠，由肠系膜上动脉供血；左半结肠源于后肠，由肠系膜下动脉供血。这种解剖差异导致两者在淋巴引流（右半结肠经肠系膜上淋巴结）、转移模式（右半结肠更易腹膜转移）等方面存在显著不同。血管变异度在右半结肠更为常见，其中肠系膜静脉分支数量的个体差异可能影响肿瘤细胞扩散途径。

分子特征呈现"突变连续谱"现象

经典"腺瘤-癌序列"多发生于左半结肠，特征为APC/KRAS/TP53突变累积和微卫星稳定（MSS）；而右半结肠更常见锯齿状通路致癌，伴BRAF突变和微卫星不稳定（MSI）。全基因组测序揭示：右半MSS肿瘤多呈现基因组稳定，左半MSS肿瘤则常见全基因组复制。值得注意的是，IDH1/IDH2突变在左半结肠富集，而PIK3CA突变在右半结肠更频繁。

转录调控网络的核心差异

HOXC6在右半结肠显著高表达，通过mTOR/Wnt通路促进上皮间质转化（EMT）和化疗耐药；而左半结肠特征性高表达HOXB13和PRAC1。单细胞测序发现：右半结肠富集免疫分泌（IS）特征程序（高表达HLA-II类分子），左半结肠则呈现增殖干性（PS）程序。RNA结合蛋白ELAVL2的缺失与右半结肠侵袭性相关，而SATB2低表达预示右半结肠不良预后。

代谢与信号通路的侧向偏好

右半结肠显示磷脂酶A2-IVA（PLA2G4A）介导的花生四烯酸代谢异常，促进CD39⁺γδ Treg细胞活化；左半结肠则保留脂肪酸结合蛋白1（FABP1）等肠上皮分化标志。Wnt通路抑制因子DKK4在右半结肠高表达，而左半结肠高表达WIF1。三结构域蛋白29（TRIM29）在右半结肠通过调控葡萄糖代谢促进进展。

微生物-免疫轴的特殊调控

具核梭菌（Fusobacterium nucleatum）在右半MSI肿瘤中富集，通过TLR4诱导自噬导致5-FU耐药；而左半结肠相关Akkermansia muciniphila能增强奥沙利铂敏感性。免疫检查点分子PD-L1在右半结肠表达更高，但Foxp3⁺ Tregs的预后价值呈现侧向差异——仅在左半结肠预示不良结局。