靶向淋巴结巨噬细胞的干扰素 α：开启癌症免疫治疗新征程

时间：2025年5月4日

来源：Molecular Cancer

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为解决干扰素 α（IFNα）用于癌症免疫治疗时存在的低淋巴结（LN）分布和无法靶向巨噬细胞等问题，研究人员开展了靶向 LN 巨噬细胞的 IFNα 相关研究。结果显示 Man - MSA - mIFNα 能诱导 LN 巨噬细胞的 CD169+表型，增强抗肿瘤免疫。该研究为癌症免疫治疗提供了新策略。

在癌症治疗的漫长征程中，免疫疗法就像一把神奇的钥匙，试图开启攻克癌症的大门。肿瘤免疫疗法旨在调动人体自身免疫系统来对抗癌症，其中激活的细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）是抗癌的 “主力军”，它们能释放如干扰素 γ（IFNγ）、穿孔素和颗粒酶等物质，对癌细胞发起致命攻击。研究发现，肿瘤中 CTL 数量增多与患者预后改善密切相关，因此刺激 CTL 成为癌症免疫治疗的关键目标。

目前，免疫检查点抑制剂，如抗程序性死亡 - 1 / 配体 - 1（anti - PD - 1/PD - L1）抗体，已获批用于多种癌症治疗，但仍存在一些挑战。同时，人们逐渐认识到 CD169⁺巨噬细胞在激活 CTL 过程中发挥着重要作用，它能通过抗原呈递等方式促进 CTL 激活，且其数量与患者预后相关。然而，能够有效诱导体内 CD169⁺巨噬细胞产生的方法尚未成熟。

干扰素 α（IFNα）可诱导巨噬细胞的 CD169 表型，具有潜在的抗癌能力。但它存在两大 “短板”：一是分子大小约 4.4nm，导致其淋巴结（LN）引流效率低；二是由于 I 型 IFN 受体在多种细胞上广泛表达，IFNα 对巨噬细胞的靶向性差，提高剂量又会带来副作用。

为了突破这些困境，来自日本熊本大学（Kumamoto University）等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们致力于开发一种新型的癌症免疫治疗策略，即通过将 IFNα 靶向递送至 LN 巨噬细胞，诱导其 CD169 表型，增强抗肿瘤免疫反应。研究人员设计并合成了一种融合蛋白 Man - MSA - mIFNα，由甘露糖基化的小鼠血清白蛋白（Man - MSA）和小鼠 IFNα（mIFNα）组成，期望借此解决 IFNα 在临床应用中的难题。该研究成果发表在《Molecular Cancer》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞和组织水平，利用多重组织成像技术，获取癌症患者和荷瘤小鼠淋巴结中单个细胞的位置信息，以此分析细胞间的相互作用；通过蛋白质纯化、电泳、染色和免疫印迹等实验，对 Man - MSA - mIFNα 进行理化性质表征；运用放射性标记和荧光标记技术，评估融合蛋白在体内的药代动力学特性，包括在淋巴结的分布和对巨噬细胞的靶向能力；使用流式细胞术分析细胞表面和细胞内分子的表达，研究融合蛋白对巨噬细胞 CD169 表达的诱导作用以及对 CTL 激活的影响；构建多种荷瘤小鼠模型，评估 Man - MSA - mIFNα 的抗肿瘤效果，并进行了相关的体内细胞耗竭实验和联合治疗实验。

研究结果

淋巴结细胞的空间识别：研究人员对结直肠癌患者和荷瘤小鼠的淋巴结进行多重组织成像分析，发现淋巴结中存在特定区域，CD169⁺巨噬细胞与 CD8⁺和 CD4⁺T 细胞数量呈正相关，这表明 CD169⁺巨噬细胞可能在这些区域中对 T 细胞进行启动，为后续研究提供了重要线索。
融合蛋白的设计与性质：通过一系列实验，证实了 Man - MSA - mIFNα 是由完整的 Man - MSA 和 mIFNα 融合而成，其二级和三级结构保留了 MSA 的特征。该融合蛋白在淋巴结中的分布效率较高，且能有效靶向巨噬细胞，相比其他对照蛋白，能更高效地诱导巨噬细胞表达 CD169，这为其发挥抗肿瘤作用奠定了基础。
Man - MSA - mIFNα 的抗肿瘤效果：在荷瘤小鼠实验中，Man - MSA - mIFNα 对非免疫原性肿瘤（如 MB49 膀胱癌和 LLC 肺癌）具有显著的抗肿瘤效果，可抑制肿瘤生长，增强 CD8⁺T 细胞的激活和浸润，但对免疫原性肿瘤（如 MC38 结肠癌）效果不明显。进一步研究发现，其抗肿瘤作用依赖于 CD8⁺T 细胞的激活，且在去除肿瘤引流淋巴结或耗尽 CD169⁺巨噬细胞后，Man - MSA - mIFNα 的抗肿瘤效果消失，明确了其作用机制和关键靶点。
联合治疗的效果：鉴于免疫检查点抑制剂对某些癌症患者效果不佳，研究人员尝试将 Man - MSA - mIFNα 与 PD - L1 阻断剂联合治疗对 PD - L1 阻断剂单药治疗耐药的 MB49 荷瘤小鼠。结果显示，联合治疗显著抑制了肿瘤生长，延长了小鼠的生存期，增强了肿瘤组织中 CD8⁺T 细胞的激活和浸润，展现出良好的协同效应。
安全性评估：对接受 Man - MSA - mIFNα 治疗的荷瘤小鼠进行安全性评估，发现其未引起体重减轻、骨髓抑制或器官损伤等与 IFNα 相关的副作用，表明在实验条件下，该融合蛋白具有较好的安全性。

研究结论与讨论

该研究成功设计并开发了 Man - MSA - mIFNα，它能够高效诱导 LN 巨噬细胞的 CD169⁺表型，增强抗肿瘤免疫反应。这一发现揭示了靶向 CD169⁺巨噬细胞的治疗策略在癌症免疫治疗中的重要价值。研究还发现，Man - MSA - mIFNα 对不同免疫原性的肿瘤治疗效果存在差异，推测可能与肿瘤内源性 IFNα 表达水平有关，这为筛选适合该治疗方法的癌症患者提供了理论依据。此外，研究人员还指出，未来可进一步探索将皮下给药部位从肿瘤附近扩展到全身，并开发非侵入性监测 LN CD169 的方法，以实现个性化的癌症免疫治疗。

总的来说，这项研究为癌症免疫治疗开辟了新的方向，Man - MSA - mIFNα 有望成为一种有效的免疫增强剂，尤其适用于对免疫检查点抑制剂无反应的癌症患者。同时，研究成果也为后续开发更精准、更有效的癌症治疗方案提供了重要的理论基础和实践经验，推动了癌症免疫治疗领域的发展。