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来自Yagi团队的研究人员通过构建H3K4M突变小鼠模型，揭示了H3K4甲基化（H3K4me3）在造血祖细胞成熟中的决定性作用。研究发现H3K4me3通过拮抗H3K27me3维持双价染色质基因的活性，其缺失会导致全血细胞衰竭，而抑制H3K27甲基化可挽救造血缺陷，为表观遗传调控组织稳态提供了直接证据。
发育基因的表达调控依赖于组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）和第27位赖氨酸（H3K27）甲基化的动态博弈。研究者利用显性负效的H3K4-to-甲硫氨酸（H3K4M）突变实现H3K4甲基化全敲除，发现小鼠因成熟血细胞耗竭而死亡。有趣的是，造血干细胞（HSCs）和定向祖细胞数量正常，表明H3K4me3对干细胞维持非必需，却是祖细胞分化的关键开关。机制上，H3K4me3能中和抑制性H3K27me3在双价染色质（即同时携带H3K4me3/H3K27me3标记）分化相关基因位点的沉积。当在H3K4甲基化缺失小鼠中同步抑制H3K27me3时，可逆转致命性造血衰竭并恢复基因表达。该研究首次在哺乳动物体内证实了这两种经典染色质修饰的拮抗作用如何维系组织稳态，为血液疾病治疗提供了新靶点。
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