《Nature Neuroscience》大脑白质为何随年龄退化？因为免疫细胞“勾心斗角”

时间：2025年5月26日

来源：Nature Neuroscience

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本研究揭示了衰老过程中小胶质细胞（microglia）异常激活通过CXCL10-CXCR3轴招募CD8+T细胞，导致白质退变和认知功能下降的机制。通过单细胞转录组和空间转录组技术，团队发现CXCL10+反应性星形胶质细胞与CD8+组织驻留记忆T细胞（TRM）的相互作用是衰老相关神经退变的关键靶点，为干预年龄相关神经疾病提供了新策略。

背景与问题

随着年龄增长，大脑白质会逐渐退化，表现为髓鞘结构异常、轴突损伤和认知功能下降。这种退变与神经炎症密切相关，但具体机制尚未阐明。近年研究发现，衰老大脑中会出现小胶质细胞（microglia）异常激活和CD8⁺T细胞浸润的现象，但这些免疫细胞如何相互作用并加剧神经退变仍是未解之谜。

研究设计与意义
来自德国维尔茨堡大学和德国神经退行性疾病中心（DZNE）的Janos Groh团队在《Nature Neuroscience》发表研究，首次揭示小胶质细胞通过CXCL10-CXCR3化学趋化轴招募CD8⁺T细胞，进而驱动衰老相关白质退变的完整机制。该研究不仅阐明了神经-免疫互作在衰老中的关键作用，还为阿尔茨海默病、多发性硬化等年龄相关神经疾病提供了潜在治疗靶点。

关键技术方法
研究采用PLX5622药物诱导小胶质细胞耗竭、CX3CR1基因敲除小鼠模型，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和多重错误鲁棒荧光原位杂交（MERFISH）空间转录组技术分析白质区域细胞互作。通过流式细胞术、免疫电镜和视觉行为学检测（OptoDrum）验证表型，并利用人脑尸检样本进行临床相关性分析。

主要研究结果

1. 小胶质细胞异常激活加剧白质衰老
通过比较12月龄（成年）和24月龄（老年）小鼠视神经发现：老年组出现髓鞘冗余/碎片化（redundant/fragmented myelin）、轴突球状体（axonal spheroids）等退行性病变。PLX5622处理（耗竭小胶质细胞）或CX3CR1缺失会加重这些病变，并伴随CD11c⁺活化小胶质细胞积聚和视觉功能下降。

2. CD8⁺T细胞是轴突退变的直接效应者
在Cd8^-/-小鼠中，PLX5622处理不再引起轴突损伤和视网膜神经节细胞（RGCs）丢失。单细胞测序显示老年小鼠白质中CD8⁺T细胞高表达颗粒酶B（GZMB）等细胞毒性分子，并与退变轴突共定位。

3. MERFISH解析CXCL10⁺细胞生态位
空间转录组发现CD8⁺T细胞倾向于聚集在CXCL10⁺反应性星形胶质细胞和小胶质细胞周围。在Cxcl10^-/-或Cxcr3^-/-骨髓嵌合小鼠中，CD8⁺T细胞浸润减少，白质退变得以缓解。

4. TREM2调控小胶质-星形胶质细胞对话
Trem2^-/-小鼠的小胶质细胞无法向WAM（white matter-associated microglia）状态转化，导致CXCL10表达降低和CD8⁺T细胞募集减少，证实TREM2是神经免疫调控的关键节点。

结论与展望
该研究建立了"衰老→髓鞘损伤→小胶质细胞活化→CXCL10释放→CD8⁺TRM细胞浸润→轴突退变"的完整病理链条。特别值得注意的是，团队在人类前扣带回皮层样本中同样观察到CD8⁺TRM细胞的年龄相关性积聚，证实该机制在人类神经系统中的保守性。这一发现为开发针对CXCL10-CXCR3轴的神经保护策略提供了理论依据，未来或可通过调节小胶质细胞状态来延缓衰老相关的认知衰退。