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三十多年前，美国FDA批准卡介苗（BCG）作为首个抗癌免疫疗法。时至今日，卡介苗仍用于早期膀胱癌的治疗。近日，来自威尔康奈尔医学院和纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究团队正在深入探索这种疗法的作用机制，以便提高免疫疗法的整体治疗效果。
三十多年前，美国FDA批准卡介苗（BCG）作为首个抗癌免疫疗法。时至今日，卡介苗仍用于早期膀胱癌的治疗。
近日，来自威尔康奈尔医学院和纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究团队正在深入探索这种疗法的作用机制，以便提高免疫疗法的整体治疗效果。
卡介苗是一种减毒的牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis）菌株，在全球范围内作为儿童结核病疫苗。在治疗膀胱癌中，卡介苗的使用浓度较高。
长期以来，人们一直认为它的主要作用机制是感染局部癌细胞，从而吸引患者免疫细胞的注意，进而攻击肿瘤，但其具体作用机制尚不完全清楚。
研究人员发现，卡介苗不仅在膀胱局部发挥作用，还能重编程和扩增骨髓中的细胞，产生髓系细胞，进而增强免疫系统对抗癌症的能力。这项研究成果于5月29日发表在《Cancer Cell》杂志上。
研究卡介苗在膀胱外的作用
科学家们早已知道，注射到膀胱中的卡介苗可以通过增强T细胞清除癌细胞的能力，在局部发挥免疫疗法的作用。不过，其具体机制尚不完全清楚。
这项新研究揭示了卡介苗在膀胱之外的更广泛作用机制。
之前的研究表明，作为疫苗接种后，卡介苗能够增强人体对多种感染（包括病毒感染）的整体防御能力。例如，最近的一项临床试验发现，卡介苗有助于保护养老院居民免受病毒性呼吸道感染的侵害。
共同第一作者、威尔康奈尔医学院的Anthony Antonelli表示：“问题在于，卡介苗在感染背景下刺激产生的更广泛的非特异性保护作用是否也适用于癌症。科学界此前认为，卡介苗的作用范围基本上局限于膀胱。但事实证明，并非如此。”
对卡介苗抗癌作用的新见解
研究人员发现，将卡介苗注射到小鼠膀胱内，细菌会迁移到骨髓，而且可以直接从骨髓中培养出这些细菌。骨髓是新免疫细胞生成的场所，因此细菌会对全身产生影响，激活先天免疫系统对新的威胁作出反应。
他们将研究重点从小鼠转移到接受卡介苗治疗的膀胱癌患者，并采用了一种名为PIE-seq的单细胞测序方法。这种方法通过简单的抽血来深入研究稀有的循环造血干细胞和祖细胞。
通过比较卡介苗治疗前后的基因活性，研究人员发现了重要的变化。研究表明，卡介苗治疗会对骨髓造血干细胞和前体细胞（HSPC）进行重编程。因此，由这些重编程细胞发育而来的新免疫细胞能够更好地对抗肿瘤。
卡介苗与检查点抑制剂的联合治疗
此外，科学家在小鼠实验中发现，当卡介苗与检查点抑制剂疗法结合使用时，其在缩小肿瘤和延长寿命方面比单独使用任何一种疗法更有效。
检查点抑制剂的作用原理是松开T细胞的“刹车”，让机体能够更有效地识别和攻击癌细胞。反过来，这些T细胞又会接受髓系细胞的指令，从而在两种疗法之间产生协同作用。
共同通讯作者、威尔康奈尔医学院的Steven Josefowicz博士表示：“因此，这对免疫疗法具有更广泛的意义。我们现在知道，这种发生在骨髓中的免疫细胞重编程能够增强先天免疫反应，可以作为增强免疫治疗效果的一种策略。”
下一步，研究人员打算探索刺激这种重编程的新方法，以及研究在膀胱中注射卡介苗是否可以增强针对其他类型癌症的免疫治疗的效果。
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