软组织肉瘤（Soft Tissue Sarcoma, STS）是一类起源于间叶组织的罕见恶性肿瘤，其亚型多样且恶性程度高，转移性患者的治疗选择极为有限。尽管以 PD-1 抑制剂为代表的免疫治疗在多种癌症中取得突破，但在 STS 中响应率普遍低于 20%，且缺乏可靠的生物标志物来预测治疗效果。传统预测免疫检查点抑制剂（ICI）响应的指标，如肿瘤突变负荷（TMB）和 PD-L1 表达，在 STS 中并不适用，因此亟需深入探索 STS 的免疫微环境调控机制，寻找新的治疗靶点和预测生物标志物。
在这样的背景下，中山大学肿瘤防治中心的研究团队开展了关于 TACC2（Transforming Acidic Coiled-Coil Protein 2）在 STS 中的作用研究。该研究成果发表在《Molecular Cancer》上，揭示了 TACC2 通过调控趋化因子表达和免疫细胞浸润，影响 STS 对 PD-1 阻断治疗的响应，为改善 STS 患者的免疫治疗效果提供了重要的理论依据。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，通过全外显子测序（WES）分析 STS 队列中 TACC2 相关的基因组改变，并利用免疫组化（IHC）进行蛋白水平验证；其次，运用染色质免疫沉淀（ChIP）和免疫共沉淀（Co-IP）实验，探究 TACC2 与 NuRD/CoREST 复合物的相互作用机制；此外，构建 TACC2 过表达小鼠模型，评估抗 PD-1 治疗的疗效；最后，结合临床患者的生存数据和治疗响应数据，分析 TACC2 表达的临床相关性。研究中使用的样本包括来自中山大学肿瘤防治中心的 STS 患者手术标本及配对癌旁组织，确保了研究的临床相关性。
TACC2 在软组织肉瘤中的表达及预后意义
通过对 41 例 STS 样本的全外显子测序分析，发现 60.98% 的病例存在 TACC2 拷贝数丢失，而拷贝数增加仅占 9.76%。进一步分析 TCGA 数据库中的 206 例 STS 样本，52.9% 存在 TACC2 拷贝数丢失，且 TACC2 在 STS 组织中的 mRNA 表达显著低于正常组织。生存分析显示，高 TACC2 表达与更长的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关，提示 TACC2 可能作为肿瘤抑制因子发挥作用。
TACC2 抑制 STS 细胞生长的体外和体内研究
体外实验表明，敲低 TACC2 可促进 STS 细胞的增殖和集落形成，加速细胞周期进程；而过表达 TACC2 则显著抑制细胞增殖，诱导细胞阻滞在 G0/G1 期。体内实验中，通过四环素诱导的 TACC2 过表达小鼠模型证实，TACC2 过表达可显著减小肿瘤体积、降低肿瘤重量，延长小鼠生存期，表明 TACC2 具有抑制肿瘤生长的功能。
TACC2 增强抗肿瘤免疫反应
RNA 测序和单细胞基因集富集分析（ssGSEA）显示，TACC2 高表达肿瘤中 NKT 细胞、CD8⁺T 细胞和 CD4⁺T 细胞的浸润水平显著升高。流式细胞术和免疫组化进一步验证了 CD8⁺T 细胞浸润与 TACC2 表达的正相关性。TIMER2.0 分析 TCGA 数据也显示，TACC2 表达与 CD8⁺T 细胞浸润呈正相关，提示 TACC2 可能通过调控免疫微环境增强抗肿瘤免疫。
TACC2 通过上调趋化因子 CCL3/CCL4 促进 CD8⁺T 细胞趋化
趋化因子芯片分析发现，敲低 TACC2 导致 CCL3 和 CCL4 表达显著下调。Transwell 趋化实验表明，TACC2 敲低减弱了 CD8⁺T 细胞的迁移能力，而外源性补充 CCL3 和 CCL4 可部分恢复这一能力。染色质免疫沉淀实验显示，TACC2 敲低导致 CCL3/CCL4 启动子区组蛋白 H3 和 H4 的乙酰化水平降低，表明 TACC2 通过表观遗传调控促进趋化因子转录。
TACC2 与 NuRD/CoREST 复合物相互作用的机制
免疫共沉淀实验证实，TACC2 与 NuRD 复合物的 MTA1、MBD3 及 CoREST 复合物的 HMG20B 存在相互作用。敲低 TACC2 促进 MTA1、MBD3 和 HMG20B 的核转位，增强 MTA1 与 MBD3/HDAC1、HMG20B 与 LSD1/HDAC1 的相互作用，从而形成具有转录抑制功能的 HDAC 共抑制复合物。而过表达 TACC2 则破坏这些复合物的形成，抑制其核转位，进而解除对 CCL3/CCL4 转录的抑制。
TACC2 增强抗 PD-1 治疗疗效的体内外验证
在小鼠肿瘤模型中，TACC2 过表达联合 PD-1 抗体治疗显著减小肿瘤体积，延长小鼠生存期，且血清中干扰素 -γ（IFN-γ）水平升高，CD8⁺T 细胞浸润显著增加。临床样本分析显示，接受 PD-1 抗体治疗的 STS 患者中，高 TACC2 表达组的客观缓解率（ORR）为 38.9%，显著高于低表达组的 6.3%，表明 TACC2 表达可作为预测抗 PD-1 治疗响应的生物标志物。
研究结论与意义
本研究首次揭示了 TACC2 在 STS 中作为肿瘤抑制因子的作用，其通过与 NuRD/CoREST 复合物相互作用，表观遗传调控趋化因子 CCL3/CCL4 的表达，促进 CD8⁺T 细胞浸润，从而增强抗 PD-1 治疗的疗效。研究结果不仅阐明了 STS 免疫微环境的调控机制，还为 STS 的免疫治疗提供了新的预测生物标志物（TACC2 表达水平）和潜在治疗靶点。然而，研究也存在一定局限性，如抗 PD-1 治疗队列样本量较小，需在更大规模、亚型分层的前瞻性研究中进一步验证。尽管如此，该研究为 STS 的精准免疫治疗策略提供了重要的理论基础和临床转化方向。
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