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本研究针对肺癌(Lung Cancer, LC)中T细胞耗竭(T-cell exhaustion, Tex)导致免疫治疗失效的难题，揭示了转录因子BATF2通过激活RGS2表达抑制CXCL13分泌、驱动CD8+ Tex形成的分子机制。研究人员通过单细胞测序、基因敲除小鼠模型和体外共培养实验，证实靶向BATF2-RGS2轴可显著恢复T细胞功能并抑制肿瘤转移，为克服免疫检查点抑制剂(ICIs)耐药提供了新策略。该成果发表于《Molecular Cancer》，对优化肺癌免疫治疗具有重要临床意义。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年新增病例约200万例，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占85%。尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)如PD-1/PD-L1阻断疗法显著改善了部分患者的生存，但T细胞耗竭(T-cell exhaustion, Tex)仍是导致治疗失败的关键因素。CD8+ Tex细胞表现为增殖能力下降、效应功能丧失及抑制性受体(如PD-1、CTLA4、TIM-3)高表达，这种状态严重削弱了免疫系统对肿瘤的杀伤能力。因此，解析Tex形成的调控机制并开发逆转策略，成为提高免疫治疗响应的突破口。
上海肺科医院的研究团队在《Molecular Cancer》发表的研究中，首次揭示了转录因子BATF2通过调控RGS2表达驱动T细胞耗竭的新机制。研究人员发现，RGS2在CD8+ Tex细胞中特异性高表达，且与患者不良预后和PD-1治疗耐药显著相关。通过构建RGS2和BATF2基因敲除小鼠模型，结合单细胞测序和功能实验，团队证实靶向该轴可显著增强抗肿瘤免疫并抑制转移，为临床逆转免疫抑制提供了新靶点。
研究主要采用以下关键技术：1) 基于GSE176021等数据库的单细胞转录组分析筛选CD8+ Tex特征基因；2) 建立甲基胆蒽(MCA)诱导的原发性肺癌和鼠肿瘤类器官(MTO)移植模型；3) 流式细胞术(FACS)检测肿瘤浸润淋巴细胞亚群；4) 双荧光素酶报告基因验证BATF2对RGS2的转录调控；5) ELISA和免疫组化(IHC)分析细胞因子及免疫标志物表达。
RGS2在CD8+ Tex细胞中的关键作用
通过分析6例接受新辅助PD-1治疗的NSCLC患者单细胞数据，研究人员发现RGS2与NEU1、CACYBP共同构成CD8+ Tex特征基因模块。TCGA数据显示，RGS2高表达患者生存期更短且免疫治疗响应率降低(83% vs 36%)，其激活的NF-κB通路与炎症反应和免疫排斥显著相关。
RGS2缺失重塑肿瘤免疫微环境
在3LL细胞尾静脉注射模型中，RGS2-/-小鼠肺/肝转移结节减少50%以上，且血管生成标志物VEGFA/CD31表达下降。值得注意的是，RGS2缺失使CD8+ T细胞中PD-1+、CTLA4+亚群比例降低60%，而效应细胞因子IFN-γ和GZMB分泌增加2-3倍。MTO模型进一步证实，RGS2敲除可减少Treg细胞浸润并增强CD8+GZMB+效应T细胞活性。
BATF2-RGS2-CXCL13轴的调控机制
双荧光素酶实验显示BATF2直接结合RGS2启动子增强其转录。BATF2-/-小鼠中，RGS2表达下降导致CXCL13分泌增加，进而招募更多功能性CD8+ T细胞至肿瘤部位。使用抗CXCL13抗体处理可逆转RGS2缺失的抗肿瘤效果，证实该趋化因子的核心作用。
临床转化价值
在A549/H1299细胞系中，BATF2或RGS2敲低使PD-L1表达降低40%，并增强NK细胞杀伤效率。生存分析显示BATF2-/-小鼠中位生存期延长70%，且CD8清除实验证实其抗肿瘤效应依赖T细胞功能重建。
该研究首次阐明BATF2-RGS2轴通过抑制CXCL13促进T细胞耗竭的分子机制，为克服ICIs耐药提供了双重靶向策略。相较于现有PD-1/CTLA4抑制剂，靶向该通路可能更精准地逆转肿瘤免疫抑制微环境。未来研究可探索小分子RGS2抑制剂与ICIs的联用方案，或通过CAR-T细胞编辑BATF2基因增强持久抗肿瘤活性。这些发现不仅适用于肺癌，也为其他免疫治疗抵抗性肿瘤提供了新的干预思路。
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