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放疗作为肿瘤治疗的重要手段，其疗效受肿瘤放射抗性和正常组织毒性的双重制约。本文系统综述了核受体(NRs)家族通过调控DNA损伤修复、细胞周期和凋亡等通路，在增强肿瘤放疗敏感性(如ER/AR拮抗剂)和减轻放射损伤(如PPAR/VDR激动剂)中的双向作用，为优化放疗方案提供了新型分子靶点和联合治疗策略。
癌症治疗领域长期面临一个关键矛盾：放疗在杀伤肿瘤细胞的同时，如何克服肿瘤的放射抵抗性并减轻对正常组织的毒性损伤？这一难题直接影响着三分之二需要接受放疗患者的生存质量和治疗效果。随着精准放疗技术的发展，尽管物理靶向性显著提升，但生物层面的放射敏感性差异仍是制约疗效的瓶颈。
四川大学华西医院等机构的研究人员Xiaochen Meng、Xiaoqian Li、Yi Gao和Shuyu Zhang在《Molecular Cancer》发表综述，系统阐述了核受体(NRs)超家族在调控肿瘤放疗敏感性和正常组织防护中的双向作用机制。该研究揭示了48种核受体通过调控DNA损伤修复(DDR)、氧化应激和免疫微环境等途径，为开发放疗增敏剂和放射防护剂提供了全新靶点。
研究团队通过文献计量学分析和机制归纳，重点整合了体外细胞实验、动物模型和临床前研究数据。关键技术包括：(1)核受体表达谱分析；(2)放射敏感性检测(克隆形成实验等)；(3)DNA损伤评估(γ-H2AX焦点分析)；(4)分子互作研究(免疫共沉淀等)；(5)转基因动物模型验证。样本涉及乳腺癌、前列腺癌等多癌种细胞系和临床标本。
核受体作为配体依赖的转录因子超家族，包含DNA结合结构域(DBD)和配体结合结构域(LBD)等特征区域。人类基因组编码48种核受体，可分为类固醇激素受体(如ER、AR)、非类固醇激素受体(如PPAR、RXR)和孤儿核受体(如Nur77)三大类。其通过结合激素响应元件(HREs)调控基因表达的特性，使其成为药物开发的理想靶点——目前14%的临床药物靶向核受体。
雌激素受体(ER)在乳腺癌中呈现亚型特异性作用：ERα促进放射抵抗，而ERβ增强敏感性。研究发现，选择性ER调节剂他莫昔芬通过阻断DNA依赖蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)表达，延迟辐射诱导的双链断裂(DSBs)修复。黑胡椒碱则通过上调ERβ/下调ERα比例，使MCF-7细胞的放射敏感性提升3倍。
雄激素受体(AR)在前列腺癌中与DNA-PKcs形成正反馈环路，促进损伤修复。临床药物恩杂鲁胺通过破坏该环路，使AR阳性三阴性乳腺癌的放射增敏效果提升40%。而AR降解剂ASC-J9通过激活ATR-CHK1通路，显著增加辐射诱导的活性氧(ROS)积累。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)呈现亚型矛盾效应：PPARα拮抗剂AA452通过抑制cyclin D1使胶质瘤放射增敏，而PPARγ激动剂罗格列酮则通过下调p-AKT促进肺癌细胞凋亡。维生素D受体(VDR)通过抑制RelB介导的锰超氧化物歧化酶(MnSOD)表达，阻断ROS清除通路从而增敏放疗。
神经元克隆77(Nur77)作为DNA-PKcs磷酸化底物，通过增强p53活性和抑制Ku80结合双重机制促进肝癌细胞凋亡。睾丸核受体4(TR4)则通过circZEB1/miR-141-3p/ZEB1轴调控DDR，其沉默使前列腺癌放射敏感性提升2.5倍。
PPARα激动剂非诺贝特通过抑制NF-κB通路，减轻全脑照射后的神经炎症；维生素D3通过VDR依赖的缺氧诱导因子(HIF)调控，保护肠道干细胞免受辐射损伤。单细胞测序发现，Nur77在辐射后成纤维细胞中的高表达对皮肤具有保护作用，敲除小鼠的放射损伤加重60%。
该研究系统论证了核受体作为放疗应答"分子开关"的双向调控作用：一方面，ERα/AR/TR4等受体拮抗可破坏DDR增强肿瘤杀伤；另一方面，PPAR/VDR等受体激活能减轻正常组织毒性。这种靶向策略与FLASH放疗等新技术结合，为实现"精准放射生物学"提供了理论基础。未来需解决药物递送特异性问题，而蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)技术和液液相分离(LLPS)机制研究为开发新型核受体调节剂指明了方向。目前已有靶向ER/AR/LXR的多个药物进入放疗联合治疗的临床试验阶段，预示着核受体调控将成为肿瘤放射治疗领域的重要突破口。
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