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针对实体瘤软脑膜转移(LMD)这一致死率高、治疗选择有限的临床难题，维也纳医科大学等机构开展的TUXEDO-3 II期试验首次证实HER3靶向抗体偶联药物(ADC)Patritumab deruxtecan(HER3-DXd)的显著疗效。研究显示65%患者3个月生存率达标，颅内客观缓解率(ORR)达11.1%，且神经系统症状稳定改善。该成果为LMD治疗带来新希望，发表于《Nature Medicine》。
软脑膜转移(LMD)是实体瘤最凶险的并发症之一，癌细胞像"幽灵"般在脑脊液中扩散，导致患者平均生存期仅2-6个月。更棘手的是，由于血脑屏障的存在，传统化疗药物难以奏效，临床上主要依赖姑息性放疗或鞘内注射。随着乳腺癌等肿瘤患者生存期延长，LMD发病率正逐年攀升，但相关临床研究却长期停滞——这类患者往往被排除在临床试验之外，形成恶性循环。
维也纳医科大学Matthias Preusser教授团队注意到，人类表皮生长因子受体3(HER3/ErbB3)在75%的乳腺癌脑转移和73%的非小细胞肺癌脑转移中过表达，且与中枢神经系统(CNS)定植密切相关。而新型抗体偶联药物Patritumab deruxtecan(HER3-DXd)由抗HER3单抗与拓扑异构酶I抑制剂通过可裂解连接子偶联而成，已在肺癌和乳腺癌中展现疗效。基于这些发现，研究团队设计了国际多中心单臂II期TUXEDO-3试验，专门评估HER3-DXd在LMD中的潜力。
研究采用Simon两阶段设计，纳入20例未经治疗的LMD患者（60%乳腺癌，30%肺癌），每3周静脉输注5.6 mg/kg HER3-DXd。通过Kaplan-Meier法评估生存率，按RANO-BM标准评估颅内病灶，RECIST v1.1评估颅外病灶，并采用NANO量表和QLQ-C30/BN20问卷追踪神经功能和生活质量变化。
【患者特征】研究成功纳入20例可评估患者（中位年龄51.5岁），其中9例为需CSF细胞学证实的I型LMD，11例为影像学诊断的II型LMD。值得注意的是，60%患者基线时已出现头痛、步态障碍等神经系统症状。
【主要终点】研究达到预设主要终点，65%患者在治疗3个月后存活，显著超过25%的临床阈值。Kaplan-Meier估算的3个月和6个月总生存(OS)率分别为69.6%和58.9%，中位OS达10.5个月——这在LMD治疗史上堪称突破。
【疗效分析】颅内病灶的客观缓解率(ORR)为11.1%，临床获益率(CBR)达50%；颅外病灶表现更优，ORR和CBR分别为30.8%和38.5%。特别引人注目的是，所有缓解患者均未接受过其他ADC治疗，提示可能存在交叉耐药。
【安全性】安全性数据与既往研究一致，最常见不良事件为贫血（40.9%）、中性粒细胞减少（27.3%，13.6%≥3级）和腹泻（27.3%）。仅1例出现间质性肺病(ILD)导致停药，无治疗相关死亡。
【生活质量】通过标准化量表追踪发现，55%患者神经功能保持稳定，10%出现改善。QLQ-C30问卷显示，患者在情绪功能和认知功能维度获得显著提升——这对饱受病痛折磨的LMD患者至关重要。
这项研究开创性地证实了HER3-DXd在LMD治疗中的临床价值，其独特之处在于：首次前瞻性验证HER3靶向治疗对LMD的疗效；突破血脑屏障限制实现药物递送；为ADC类药物治疗CNS转移提供新证据。尽管样本量有限，但研究设计严谨，采用国际公认的评估标准，结果具有高度说服力。
Matthias Preusser等人在讨论中指出，HER3-DXd的"旁观者效应"可能解释其在不依赖HER3高表达肿瘤中的活性，这为扩大适应症提供理论依据。与同类药物T-DXd相比，HER3-DXd展现出更广谱的潜力，特别是在非HER2阳性肿瘤领域。未来需要更大规模的III期试验验证这些发现，并探索与放疗、免疫治疗的联合策略。
这项发表于《Nature Medicine》的研究改写了LMD治疗格局，为这一"无药可医"的领域带来曙光。其临床意义不仅在于延长生存，更通过改善神经功能和生活质量，让患者重获尊严。随着HER3-DXd在其他癌种中的探索推进，CNS转移治疗或将迎来全新范式。
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