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研究人员针对传统脑形态测量指标（如体积、表面积）无法充分表征大脑复杂形状的局限，创新性地采用Laplace-Beltrami谱（LBS）量化22个脑区形状特征，通过多变量GWAS在19,862名健康人群中鉴定出80个影响脑形态的特异性遗传变异，发现脑干形状与MAPT基因座及精神分裂症（SCZ）、高血压（HT）等多疾病风险显著相关，为脑形态作为早期生物标志物提供了遗传学证据。
人类大脑的复杂几何形状长期以来被认为是功能分化的基础，但传统神经影像学研究多聚焦于体积、表面积等宏观指标，难以捕捉如海马体的弯曲结构或杏仁核的球形特征等精细形态差异。这种认知空白直接制约了我们对脑疾病发生机制的理解——例如精神分裂症患者往往表现出特定的脑结构变形，但驱动这些变形的遗传因素始终未被系统揭示。
针对这一挑战，来自某研究机构的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表了一项开创性研究。他们采用Laplace-Beltrami算子特征谱（LBS）——一种通过求解黎曼流形上的Helmholtz方程获得的形状"声纹"（类比鼓面振动频率），对UK Biobank中19,862名健康白种英国人的22个脑区（包括基底节、小脑和脑干）进行三维形态量化。通过控制体积和表面积的影响，结合多变量全基因组关联分析（MOSTest），研究首次系统解码了脑形状的遗传架构。
关键技术包括：1）基于FreeSurfer的脑区分割与BrainPrint计算的LBS特征提取；2）UK Biobank队列的基因组数据质量控制；3）校正混杂因素的多变量GWAS（MOSTest）；4）基因富集分析与多基因风险评分（PRS）相关性检验。
多变量基因组分析揭示脑干特异性遗传信号
研究发现80个独立SNP与脑形状显著相关，其中37个位于脑干——这一数量远超其他脑区。最强信号来自染色体4上的rs13107325（P=2.15×10−74
），该错义变异影响锌转运蛋白基因SLC39A8，与14个脑区形状相关。值得注意的是，脑干中17号染色体上的MAPT基因座（含CRHR1、SPPL2C等基因）聚集了18个外显子变异，其CADD评分（预测有害性）高达26.8，与神经退行性疾病密切相关。
基因功能与疾病关联的双重验证
通过PoPS和MAGMA基因优先排序，发现脑干形状相关基因显著富集于细胞发育调控通路（如GO:0048667）。尤为关键的是，CCA分析显示右腹侧间脑LBS与精神分裂症PRS呈负相关（r=−0.295），暗示特定脑区形状改变可能是SCZ的早期标志。而脑干形状与缺血性卒中PRS的正相关（r=0.186）则提示脑血管疾病可能通过影响脑干曲率导致形态变化。
遗传力分析与方法学突破
多维遗传力估计显示，尾状核（左29.6%，右27.3%）和脑干（28.2%）具有最高遗传度，与Ge et al.早期研究趋势一致但精度显著提升（标准误<0.005）。方法学上，研究证实MOSTest在形状遗传分析中的优势——其复制率达51.4%，较传统体积分析提高33%。
这项研究不仅建立了脑形状的遗传图谱，更揭示了形态测量在疾病预警中的独特价值。MAPT基因座与脑干形状的强关联为神经退行性疾病提供了新的干预靶点，而SLC39A8变异的多效性则解释了为何同一遗传风险可能同时导致脑形态异常和精神症状。未来，LBS或将成为神经发育障碍和脑血管疾病的精准筛查工具，推动"形态组学"在脑科学领域的应用。
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