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本研究通过分子动力学模拟和电生理实验，揭示了PIEZO1机械敏感性离子通道通过相邻叶片间的“握手”相互作用（由PIP2 介导）调控力敏感性的分子机制。突变关键精氨酸残基或耗竭PIP2 可增强通道对膜张力和激动剂Yoda2的敏感性，为理解机械力感知的适应性调节提供了新范式。
在生命活动中，机械力感知是细胞与环境互作的基础。从血管内皮响应血流剪切力到神经元感知触觉，机械敏感性离子通道PIEZO家族扮演着核心角色。然而，一个长期未解的谜题是：为何仅由PIEZO1和PIEZO2两种通道就能适应从植物根系穿透到哺乳动物痛觉感知等截然不同的机械传感需求？这种广泛的适应性暗示着存在尚未发现的调控机制。
为揭示这一机制，研究人员通过整合计算模拟与实验验证，首次发现PIEZO1通过相邻叶片间的动态“握手”相互作用来调节机械敏感性。这种相互作用由两个关键螺旋（短螺旋SH和长螺旋LH）上的带正电荷氨基酸与膜脂质PIP2
共同介导。当带负电的PIP2
中和螺旋间的静电排斥时，叶片会形成紧凑构象，降低通道对膜张力的敏感性；而破坏这种“握手”（如突变精氨酸或耗竭PIP2
）则使通道更易被机械力激活。
研究采用的关键技术包括：1) 全原子和粗粒度分子动力学模拟，构建人源PIEZO1(hPIEZO1)在内皮细胞膜模型中的动态行为；2) 膜片钳技术记录野生型(WT)与突变体(SHM)通道在压力刺激下的电流响应；3) 钙成像评估激动剂Yoda2的剂量效应；4) 蛋白质结构预测与序列比对分析PIEZO家族保守性。
模型构建揭示动态“握手”
通过预测未解析的N端区域，研究者构建了首个全长度hPIEZO1结构模型。分子模拟显示，相邻叶片通过SH-LH螺旋相互作用形成“握手”，这种接触由PIP2
稳定。当三个叶片均形成“握手”时，通道呈现最紧凑构象（膜穹顶深度达12 nm），而“握手”减少时叶片扩展性增强。
脂质调控决定机械敏感性
静电分析显示SH/LH螺旋富含精氨酸残基，需PIP2
中和电荷才能稳定“握手”。耗竭PIP2
或突变SH上的R180/R181/R183/R187/R189为丙氨酸后，“握手”频率降低，导致通道基础状态下即呈现更开放的孔道结构（V2450处三角形面积增加35%），且膜张力响应阈值降低。
实验验证增强说服力
电生理实验证实SHM突变体比WT更敏感——半数激活压力(p50
)降低约15 mmHg。PIP2
耗竭使WT通道敏感性提升至SHM水平，而补充水溶性diC8 PIP2
可逆转此效应。激动剂实验显示SHM对Yoda2的EC50
降低10倍，表明“握手”破坏会协同增强化学机械耦合。
跨物种保守性暗示普适机制
序列比对发现小鼠PIEZO1/2及其他真核生物同源物中，手性螺旋区域均保留带正电荷残基，但精氨酸/赖氨酸比例各异。这种差异可能解释不同PIEZO亚型或物种间的机械敏感性差异，例如精氨酸更强的膜内正电性倾向可能增强“握手”稳定性。
这项发表于《科学进展》的研究，首次提出机械敏感通道可通过脂质介导的蛋白间动态相互作用来调节力敏感性。这种机制突破了传统“刚性杠杆”模型，解释了PIEZO如何通过改变“握手”强度来适应不同生理环境——当需要高敏感性（如伤害感受）时减少“握手”，而在需要稳定性（如内皮稳态）时增强相互作用。该发现不仅为机械传感的变构调控提供新范式，也为开发靶向PIEZO的精准调控策略（如通过调节局部PIP2
水平）奠定了理论基础。
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