1 蛋白质组学与临床基础的器官衰老异质性
近期研究通过重新定义衰老为多维度和系统特异性过程，并应用多种工具捕捉其异质性，揭示了器官和机体衰老的显著差异。Oh等人提出器官特异性血浆蛋白可作为微创生物标志物，用于监测包括脂肪组织、动脉、大脑、心脏等11个器官的衰老。他们通过基因型-组织表达（GTEx）项目数据，将血浆蛋白映射到组织特异性基因表达谱，识别出856个器官富集蛋白，并利用这些蛋白训练机器学习模型预测 chronological age。此外，还开发了使用非器官特异性蛋白的“机体”衰老模型和使用所有蛋白的“常规”衰老模型进行比较。研究结果有力证明了衰老是一个异质性且器官特异性的过程。
Goeminne等人利用英国生物银行（UKBB）约4.5万名参与者的蛋白质组学数据，基于Olink Explore 3072平台测量的3000种血浆蛋白训练了蛋白质组学时钟。他们开发了基于蛋白质组学的器官衰老指标以捕捉器官间的异质性。研究发现，加速的器官衰老与更高死亡风险及器官特异性疾病相关，且个体间器官衰老谱差异显著。
Tian等人利用UKBB的生理和血液衍生表型，为七个身体器官系统开发了生物年龄模型。他们检查了16种慢性疾病，并利用器官特异性生物衰老标志物预测死亡率。他们定义了“身体年龄差距”作为预测年龄与实际年龄的差值，以此作为规范的、器官特异性的生物年龄时钟。
Salimi等人引入了一个综合框架，使用内在衰老时钟和衰老速率指标来量化器官特异性和系统性衰老，分别称为身体系统特异性时钟（BSC）和身体系统特异性年龄（BSA）。这些指标基于93种健康、亚临床和临床严重疾病来定义身体器官疾病数（BODN）。当所有器官系统纳入模型时，产生的综合指标称为身体时钟（Body Clock），代表健康熵的复合度量。该框架还可扩展预测关键功能结局，如步行速度（速度-身体时钟）和残疾指数（残疾-身体时钟）。这些工具为捕捉生物衰老的异质性提供了一种新颖、可扩展且可解释的方法。
2 器官与机体衰老异质性的可能基因组贡献
慢性疾病的遗传研究已从早期的家族连锁研究发展到现代全基因组关联研究（GWAS），识别出数千个与复杂性状相关的常见变异。然而，GWAS存在局限，许多常见变异效应值小，且大部分疾病遗传力仍无法解释。研究人员逐渐转向其他遗传结构层，包括体细胞突变、基因组不稳定性、表观遗传变化和线粒体DNA（mtDNA）变化。
2.1 静态遗传变异
尽管衰老本身被视为随机过程，但种系遗传变异（此处称为静态遗传变异）可能在蛋白质组学或器官特异性复杂疾病表现的衰老速度或时间异质性中发挥作用。全基因组测序的出现使得研究人员能够解析单种慢性疾病背后的遗传性与散发性遗传变化。虽然遗传研究显示与单种慢性疾病（如肾脏疾病中的APOL1基因或肥胖中的FTO基因）存在稳健关联，但多基因风险评分（PRS）比GWAS中的单核苷酸多态性（SNP）能更好地解释单种慢性疾病。然而，在发现和精细定位个体水平数据集中对混合人群的有限纳入，对PRS的开发及其在不同人群中的公平临床应用构成了挑战。
值得注意的是，即使存在与特定疾病相关的致病突变（如与乳腺癌相关的BRCA1），疾病发作也常发生在生命后期。这表明某些遗传变异的外显率和严重性可能随衰老而增加，可能是由于累积的分子损伤、表观遗传漂变或年龄相关的环境相互作用所致。此外，对罕见变异的研究表明，其突变积累对健康寿命和寿命有负面影响。理解罕见变异在器官和机体衰老中的作用机制对于揭示疾病的复杂遗传结构至关重要。
3.1 体细胞突变
体细胞突变及其随时间的积累导致组织嵌合，并与年龄和环境相关慢性疾病相关联。关于年龄相关性体细胞突变与衰老异质性相关的研究较少。体细胞突变是否积累解释器官和机体衰老的异质性尚属未知。此外，体细胞突变可能并非完全独立于静态DNA序列。有证据表明静态和随机基因组之间存在相互作用，这可能在同一年龄组内和个体间疾病表现的变异性中发挥作用。例如，意义未明的克隆性造血（CHIP）在缺乏其他血液疾病的情况下具有特定的体细胞突变，随衰老而增加，并已显示与动脉粥样硬化、炎症和癌症相关。这些动态变化在衰老过程中是适应性还是适应不良尚未完全阐明。
3.2 表观遗传变化
表观遗传变化为适应机制或疾病发展提供了一个证据。衰老和癌症中甲基转移酶（DNMT）的转录会发生变化。研究人员报道衰老细胞中DNMT1表达水平下降，同时DNMT3B mRNA表达稳定增加。DNMT1被招募到氧化DNA损伤位点导致DNA甲基化（DNAm）以抑制基因启动子的转录，是一种可能的DNA损伤适应机制。
表观遗传时钟已持续捕捉到年龄相关变化。第一代表老生物标志物通过训练CpG位点来预测实际年龄。第二代表老时钟（如DNAm PhenoAge和DNAm GrimAge）联合训练实际年龄和表型，在预测全因死亡率、癌症发病率、疾病负担等方面表现更优。尽管第一、二代表老时钟取得了进展，但都没有直接捕捉器官特异性加速衰老。最近开发的DNAm SystemAge训练CpG位点于11个器官系统的生理标志物，但许多标志物器官特异性有限。
虽然有些表观遗传时钟（如泛组织Horvath时钟）在不同组织间提供一致的年龄估计，但其他器官或组织特异性时钟（如脑、肝或肌肉）则能揭示反映器官特异性生物变异的独特衰老轨迹。识别与临床定义的器官衰老表型相关的表观遗传特征，可以进一步阐明器官特异性、年龄相关的表观遗传生物标志物。
3.3 DNA损伤与修复
DNA双链断裂（DSB）是最致命的DNA损伤类型，去乙酰化酶（Sirtuins）和其他染色质修饰因子被证明会重新定位到损伤位点以准备修复和维持基因组稳定性。这种用于DNA损伤修复的适应机制，当与随时间的随机表观遗传漂变相结合时，可能会在不同寿命期间以可变速率耗尽。
活性氧（ROS）诱导的DNA损伤可通过改变关键代谢物（如乙酰辅酶A、铁、α-酮戊二酸、NAD+和S-腺苷甲硫氨酸）的可用性间接影响表观遗传调控，这些代谢物对组蛋白修饰酶至关重要。这些观察结果凸显了表观遗传修饰与细胞代谢及能量状态之间的密切相互作用。
有证据表明DNA修复损伤与人类和动物模型的加速衰老相关。另一种基于DNA的理论也可能参与其中。“二次打击假说”认为，等位基因（如Rb肿瘤抑制基因）可通过突变或表观遗传沉默而失活，导致表型改变。尽管这种机制已在视网膜母细胞瘤等癌症中得到证实，但体细胞突变或表观遗传沉默的潜在假说是否在年龄相关疾病和/或器官及机体衰老中发挥作用，以及其在种系遗传结构背景下的作用，仍有待研究。
3.4 反转录转座元件（RTEs）
RTEs也是随机基因组学的一部分。它们是广泛分布于真核生物基因组中的重复DNA序列。随着年龄增长，正常情况下抑制RTEs的沉默机制倾向于减弱，导致其异常激活。这种再激活与健康寿命减少有关。
在正常条件下，RTEs通过DNA甲基化、组蛋白甲基化和组蛋白去乙酰化等机制被表观遗传沉默。然而，这些通路随年龄增长而恶化，导致表观遗传调控丧失和RTE再激活。衰老还会损害染色质结构和转录沉默，特别是在富含RTEs的基因间区域。
此外，RTE再激活和异染色质减少不仅在衰老细胞中观察到，也在具有年龄相关表型的年轻个体中观察到。来自同卵双胞胎研究的证据表明，RTE CpG岛处与年龄相关的DNA甲基化缺失在生活方式较不健康的双胞胎中更为明显。RTEs与器官和机体衰老异质性的关联及其器官特异性因果效应需要研究。
3.5 线粒体DNA（mtDNA）
mtDNA是母系遗传的，不含内含子，并在高代谢需求的细胞中以高拷贝数存在。随着年龄增长，线粒体效率下降，导致氧化磷酸化受损、活性氧（ROS）产生增加。ROS作为氧化代谢受损的副产物，可对关键细胞成分（包括mtDNA、蛋白质和脂质）造成氧化损伤。mtDNA特别易受损伤，因为它靠近ROS且突变率更高，缺乏组蛋白保护且修复能力有限。
虽然mtDNA突变已与许多年龄相关疾病相关联，但仍需实验研究来评估mtDNA突变的逐渐积累是否有助于组织特异性表型功能障碍和器官衰老的异质性。mtDNA拷贝数变化对线粒体功能障碍（如氧化磷酸化受损、氧化应激增加、代谢酶活性降低、代谢物水平变化、线粒体整体形态、动力学和生物发生改变）的影响需要进一步的器官特异性实验。
在线粒体中，体细胞突变随年龄积累。因此，mtDNA已被研究作为预测衰老的生物钟，其拷贝数、突变和功能障碍与年龄相关表型相关。mtDNA突变率和DNA拷贝数速率可用于评估器官和机体衰老的异质性速率。然而，mtDNA拷贝数是一种适应机制还是有害的，需要在针对这些机制的纵向和干预研究中加以检验。
4 总结
衰老过程的异质性是理解器官和机体衰老变异性机制的关键。内在衰老和衰老速率的度量，如衰老类型、BSCs、BSAs、身体时钟和身体年龄等，可用于追踪此类生物标志物。
随机基因组和表观基因组状态在DNA、mtDNA和RNA水平上在多大程度上可通过卡路里限制、运动或抗衰老药物等干预措施逆转，将揭示可能的机制。解决器官和个体衰老的异质性，是开发精准临床工具的关键。
