癌症进展并非孤立发生：恶性细胞状态和命运受到特化微环境（即癌症生态位）的塑造。在原发肿瘤内，血管、基质、免疫和神经相互作用产生局部缺氧、代谢和机械条件，共同影响恶性细胞行为。这些局部环境维持干细胞样状态、调节免疫监视和血管重塑，并影响播散和治疗反应。肿瘤来源的细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）和其他系统性信号将原发肿瘤与远处器官连接，在肿瘤细胞到达之前调理组织，随后调节播散肿瘤细胞的定植、休眠、再激活和生长。因此，癌症生态位在空间尺度和疾病阶段中运作，以无法仅由肿瘤细胞内在特性解释的方式塑造肿瘤行为。单细胞和空间分析、类器官系统以及活体成像的进展正在揭示其细胞组成、局部结构和演变。在本综述中，研究人员整合了原发、转移前和转移性生态位生物学，考察了局部环境在癌症进展过程中如何演变并相互影响，比较了器官特异性转移生态位，并评估了新兴治疗策略。有效的生态位导向治疗将需要识别维持疾病的相互作用，证明治疗能够破坏这些相互作用，并确定最可能获益的患者。更高的空间、时间和功能分辨率可能揭示新的治疗弱点，并为预防复发和实现更持久的疾病控制创造机会。
**引言**
癌症行为不仅由恶性细胞内在特性决定，还受周围肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）影响。TME包括非恶性细胞、细胞外基质（extracellular matrix, ECM）、可溶性因子、代谢物和物理条件。然而，TME的广泛性带来一个重要限制：仅仅盘点肿瘤内和周围的成分并不能揭示哪些成分形成功能关系或哪些相互作用改变恶性细胞行为。干细胞生态位提供了更聚焦的组织模型。在骨髓中，空间排列的成骨细胞和基质成分调节干细胞静止、自我更新和分化。肿瘤建立或利用类似关系以支持局部生长、治疗适应和转移定植。因此，TME描述更广泛的细胞、分子和物理环境，而癌症生态位由空间和功能上连接的元素组成，这些元素维持或改变特定恶性细胞状态或命运。
**癌症生态位的细胞和结构组织**
癌症生态位通常围绕协调交换、支持和监视的组织结构发展。血管和血管周围生态位：血管重塑影响营养和氧气输送、肿瘤细胞进入循环、免疫细胞运输和药物暴露。内皮细胞通过Notch、WNT和骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein, BMP）血管分泌信号改变肿瘤细胞命运。血管表型与血管密度同样重要；无序、覆盖不良和高通透性的血管可促进播散，而部分恢复内皮连接、周细胞覆盖和血流可产生短暂正常化窗口。基质生态位：癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）重塑ECM、提供代谢支持、促进上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）并调节抗肿瘤免疫。不同CAF亚群可对肿瘤进展和治疗反应产生相反效应。免疫生态位：免疫细胞的组成和空间组织影响肿瘤进展和治疗反应。三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures, TLSs）支持淋巴细胞募集、激活和分化，其存在和成熟度与预后和免疫检查点阻断反应相关。神经支配生态位：神经通过神经递质、神经肽和与肿瘤细胞及其他局部群体的相互信号调节血管、基质和免疫行为。神经周围浸润（perineural invasion, PNI）是不同于血管或淋巴管播散的途径。
**癌症生态位内的生理和生物物理状态**
缺氧生态位：当氧气消耗超过血管输送时形成，细胞通过缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor, HIF）依赖性转录程序适应。HIF-1α和HIF-2α具有重叠但背景依赖的功能。代谢生态位：营养供应、细胞需求和交换产生局部资源可用性、废物积累和氧化还原应激模式。机械生态位：肿瘤生长和组织重塑产生基质刚度、粘弹性、固体应力、压缩、间质流体压力和剪切力，细胞通过整合素、细胞骨架张力和YAP/TAZ相关通路感知。
**癌症进展过程中的生态位演变**
癌症生态位随疾病从局部生长到播散和转移定植而改变。癌症干细胞（cancer stem cell, CSC）支持生态位维持或再生具有自我更新能力的恶性细胞。可塑性（包括部分EMT和向上皮生长程序的逆转）可产生或重建干细胞样特性。系统性通信和转移前生态位：肿瘤来源的EVs、细胞因子和代谢物与动员的宿主细胞合作，以器官特异性方式重塑血管、淋巴和ECM区室。器官特异性转移生态位：骨转移生态位由成骨细胞和周细胞提供基质锚定，并支持代谢和免疫逃逸。肺转移生态位结合密集毛细血管界面和成纤维细胞、内皮及髓系程序。肝转移生态位具有允许性窦状隙血管和强大的基质与免疫调节。脑转移生态位围绕神经血管单元，血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）限制进入。淋巴结转移生态位作为免疫和基质中继站。腹膜转移生态位以腹水为动态成分。恶性骨髓生态位作为非转移性比较，血液恶性肿瘤重塑造血基质。
**休眠和再激活生态位**
播散肿瘤细胞（disseminated tumor cells, DTCs）的休眠可能发生在单个细胞水平、血管生成失败或免疫介导平衡。高p38/ERK活性比促进静止，而ERK活性促进增殖。基质和器官来源的信号维持休眠，如III型胶原-DDR1-STAT1信号和星形细胞层粘连蛋白-211。再激活涉及失去维持静止的关系，如炎症中NET相关蛋白酶暴露层粘连蛋白表位。
**生态位发现的新兴技术**
单细胞测序和空间方法定位细胞状态和候选信号。活体成像添加时间维度，允许追踪个体细胞和组织变化。类器官和共培养系统允许受控扰动候选相互作用。液体活检和临床成像提供患者中的纵向信息，但缺乏解剖和功能分辨率。
**生态位介导的治疗抵抗**
物理屏障和基质存活信号：致密基质限制药物渗透和免疫细胞运动，CAF来源因子和EV货物改变细胞死亡通路。缺氧适应和治疗抵抗：HIF程序改变代谢、药物外排和DNA修复。免疫抑制和器官特异性抵抗：不同转移部位对全身免疫逃逸贡献不同。血管-免疫组合如IMbrave150和CheckMate 9ER改善生存，但未通过生态位状态选择患者。
**转化生态位导向治疗**
翻译面临三个问题：相互作用是否在人类疾病中运作且可测量；能否在不损害正常组织的情况下被破坏；干预时机是否改善结果。目前尚无疗法通过直接测量生态位依赖性来选择患者。需要证据表明特定相互作用驱动进展或抵抗，治疗改变相关组织中的相互作用，并能识别最可能获益的患者。
**未来展望**
一个未解决的问题是哪些生态位变化是短暂的，哪些持续足以影响进展或复发。系统性通信在患者中难以解析，需要跨肿瘤、血液和转移组织的配对纵向采样。治疗选择性要求靶向特定依赖性，而非广泛表达的标记物。空间、时间和功能分辨率的提高可能指导更合理的治疗组合，并预防复发和转移生长。
**结论与展望**
癌症生态位是动态关系，通过局部组织塑造恶性细胞行为并在进展和治疗中被重塑。血管、基质、免疫和神经相互作用产生缺氧、代谢和机械条件，支持干性、播散、休眠或生长。治疗引入另一阶段的重塑，留下或诱导保护残留疾病的局部条件。转化需要证明特定相互作用的贡献、治疗改变其效应，并识别受益患者。
