肠道菌群来源丁酸盐通过抑制IDO1非酶促氧化功能调控Ang II相关心肌病中氧化应激的肠-心信号机制

摘要

血管紧张素Ⅱ（Ang II）介导的氧化应激是心肌病的关键病理驱动因素，然而，该过程背后的肠道菌群依赖性调控网络仍不清楚。向 C57BL/6 J 小鼠给予亚升压剂量的 Ang II，通过信号转导与转录激活因子 1（STAT1）触发的吲哚胺 2,3-双加氧酶 1（IDO1）上调，诱导心脏氧化应激和功能障碍，这促进了血管生成素样蛋白 4（ANGPTL4）和 gp91 phox 驱动的氧化损伤；IDO1 的药理学降低部分逆转了这些效应。在机制上，IDO1 通过解除 Notch1/HES1 的转录抑制来诱导 ANGPTL4，且独立于其催化活性：IDO1 的 Y111 磷酸化招募 SHP2 以抑制 Notch1/HES1 信号传导，揭示了一种先前未被识别的非酶功能。同时，血管紧张素Ⅱ耗竭了肠道菌群来源的丁酸盐，通过相同的 STAT1/IDO1 轴导致心肌病，而心脏特异性过表达 Ido1 减弱了丁酸盐的保护作用。此外，丁酸盐还通过增强 H3K9 乙酰化介导的 AHR/SOCS3 激活以及促进 IDO1 泛素 - 蛋白酶体降解来抑制 IDO1。这些发现确定了一个肠 - 心信号回路，其中肠道菌群来源的丁酸盐调节 IDO1 表达及其非酶促氧化功能，将丁酸盐/IDO1/ANGPTL4 轴定位为氧化应激和 Ang II 相关心肌病的潜在治疗靶点。