NAT10通过ac4C修饰稳定Tnc mRNA抑制线粒体自噬促进卵泡闭锁

摘要

由颗粒细胞（GCs）程序性死亡介导的卵泡闭锁直接导致哺乳动物卵巢功能障碍相关疾病以及不孕或生育力下降。N-乙酰转移酶10（NAT10）催化的N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰已被发现能驱动多种生物学过程，但其在颗粒细胞死亡和卵泡闭锁中的功能尚不清楚。在本研究中，我们发现闭锁卵泡中ac4C RNA水平和NAT10表达均显著升高。在功能上，NAT10通过在体外抑制颗粒细胞线粒体自噬促进氧化应激。在机制上，我们鉴定出Tnc mRNA（一种重要的细胞外基质糖蛋白）是NAT10催化ac4C修饰的直接靶标。该修饰增强了Tnc的mRNA稳定性，抑制了颗粒细胞的线粒体自噬并促进了氧化应激，从而促进卵泡闭锁的进展。此外，我们发现Tnc直接与Parkin结合，加速Parkin的泛素化和蛋白酶体降解，导致Parkin介导的线粒体自噬通路受到抑制。值得注意的是，Remodelin，一种特异性NAT10抑制剂，在体外促进颗粒细胞线粒体自噬并抑制氧化应激，并通过NAT10-ac4C-Tnc通路在体内阻碍卵泡闭锁，改善由颗粒细胞氧化应激引起的生殖效率受损。这些发现表明，NAT10通过调节Tnc mRNA稳定性驱动卵泡闭锁进展，Remodelin可能是靶向NAT10治疗卵泡闭锁及不孕或生育力下降的潜在候选药物。