巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome, MAS）是继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis, sHLH）的一种亚型，属于系统性自身免疫性风湿病罕见且危及生命的并发症，其特征是由巨噬细胞异常激活（aberrant activation of macrophages）驱动的全身性炎症。研究人员旨在评估plonmarlimab——一种靶向粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）的高亲和力中和单克隆抗体（neutralizing monoclonal antibody）——治疗MAS的疗效与安全性。在这项II期、多中心、开放标签、单臂临床试验（clinical trial）（NCT07034209和CTR20230579）中，研究人员纳入了18例继发于系统性自身免疫性风湿病、经大剂量糖皮质激素（glucocorticoid）治疗后无效或复发的MAS患者。患者在加速滴定阶段以6 mg/kg每周一次的起始剂量接受plonmarlimab治疗，持续8周；随后以10 mg/kg剂量给药两次，此后由研究者酌情调整剂量。主要终点——第8周总缓解率（overall response rate, ORR）在所有接受治疗的患者中为83.3%（15/18）。中位缓解时间（median time to response）为2.1周（95%置信区间[CI], 1.0–3.1），中位MAS症状缓解时间（median time to remission of MAS symptoms）为1.1周（95% CI, 1.0–2.3）。从基线到第8周，糖皮质激素剂量的最小二乘均值百分比降低（least-squares mean percentage reduction）为79.3%（95% CI, 76.3–82.3），83.3%的患者（15/18）实现了≥50%的降低。未观察到≥3级感染（grade ≥3 infections）。生物标志物分析显示铁蛋白（ferritin）和白细胞介素-18（interleukin-18, IL-18）水平迅速下降。Plonmarlimab在MAS患者中显示出令人鼓舞的临床活性，且总体耐受性良好；IL-18可作为GM-CSF抗体治疗的潜在药效动力学标志物（pharmacodynamic marker）。
巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome, MAS）是继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis, sHLH）的一种亚型，属于系统性自身免疫性风湿病罕见且危及生命的并发症，其病理特征为巨噬细胞异常激活所驱动的全身性炎症失控。当前临床实践中，大剂量糖皮质激素（glucocorticoid）作为一线治疗方案，初始治疗可联合或不联合使用免疫抑制剂。然而，尽管临床上已超说明书应用ruxolitinib和anakinra，且抗干扰素-γ（interferon-γ）抗体emapalumab获批用于Still病相关MAS的治疗，仍有相当比例的患者疗效不足或面临重大安全风险。更为关键的是，目前尚无任何可及疗法能够直接靶向MAS的巨噬细胞驱动型发病机制。已有研究表明，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）在巨噬细胞驱动的炎症病理中发挥关键作用，并在干扰素-γ缺陷的MAS小鼠模型中被证实为该疾病的关键介质。因此，研发直接靶向GM-CSF通路的新型疗法，对于改善糖皮质激素耐药或复发型MAS患者的预后具有重要的科学价值与临床紧迫性。
基于上述未满足的临床需求，研究人员在中国6个医学中心开展了一项II期、多中心、开放标签、单臂临床试验（NCT07034209和CTR20230579）。研究纳入18例符合HLH-2004诊断标准的患者，年龄16至80岁，基础疾病为系统性自身免疫性风湿病，且对大剂量糖皮质激素初始治疗耐药或复发。治疗方案设定：加速滴定阶段以6 mg/kg每周一次的起始剂量给药，持续8周；随后前两次剂量提升至10 mg/kg，此后由研究者根据临床状况酌情调整。研究以第8周总缓解率（overall response rate, ORR）作为主要终点。结果显示，plonmarlimab在第8周展现出令人鼓舞的临床活性，总体耐受性良好，且糖皮质激素用量可实现显著减停。该试验结果为MAS患者提供了新的治疗选择，进一步支持了MAS发病机制中过度巨噬细胞激活的GM-CSF驱动通路。该论文发表于《Journal of Hematology》。
本研究采用单臂、多中心、开放标签的II期临床试验设计。样本队列来源于中国6个临床中心，共纳入18例对大剂量糖皮质激素初始治疗耐药或复发的MAS患者。给药方案为加速滴定阶段起始剂量6 mg/kg每周一次，持续8周，随后前两次剂量调整为10 mg/kg，此后由研究者根据临床情况酌情调整。主要疗效终点设定为第8周总缓解率（overall response rate, ORR），同时评估糖皮质激素减量化、症状缓解时间、生存率、安全性指标以及铁蛋白（ferritin）、白细胞介素-18（interleukin-18, IL-18）、总GM-CSF等生物标志物动态变化。生存分析采用Kaplan-Meier法估计生存率，生物标志物相关性分析采用Spearman等级相关分析。
Overall response, glucocorticoid tapering, and biomarker analysis
在18例接受治疗的患者中，15例完成了8周治疗，3例因MAS进展或研究者决定提前终止。根据预先设定的标准及事后修改的标准评估了完全缓解、部分缓解和无缓解率。第8周总缓解率为83.3%（15/18；95%置信区间[CI], 58.6–96.4）。在16例疗效可评估患者的敏感性分析中，ORR达93.8%（15/16；95% CI, 69.8–99.8）。中位缓解时间为2.1周（95% CI, 1.0–3.1），最早于第5天即观察到缓解。糖皮质激素剂量自基线至第8周的最小二乘均值百分比降低79.3%（95% CI, 76.3–82.3），83.3%（15/18）的患者实现剂量降低≥50%。第8周时，83.3%（15/18）的患者糖皮质激素剂量≤1 mg/kg/d，61.1%（11/18）的患者≤0.5 mg/kg/d。17例具有生存随访数据的患者全部存活，Kaplan-Meier法估计第8周及治疗后4个月随访结束时的生存率均为94.4%（95% CI, 72.7–99.9）。生物标志物分析显示，铁蛋白和IL-18水平迅速下降；在15例具有配对生物标志物测量数据的患者中，IL-18自基线至第50天的百分比降低与铁蛋白相应降低呈正相关（Spearman ρ = 0.6047, p = 0.0189）；在全队列18例患者中，基线IL-18水平与第2天测得的总GM-CSF水平呈正相关（Spearman ρ = 0.6897, p = 0.0015）。
Treatment exposure
治疗暴露数据显示，在整个研究过程中未观察到剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity），患者对该治疗方案的耐受性良好。
Adverse events
治疗期间不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）发生于16/18例患者（88.9%），其中≥3级TEAEs见于5例（27.8%）。尽管多数患者经历了TEAEs，但无不良事件导致治疗中止或死亡，且未观察到≥3级感染、输注相关反应或肺肺泡蛋白沉着症（pulmonary alveolar proteinosis）。
研究人员指出，尽管emapalumab已获批用于Still病相关MAS，但本研究与现有数据在结果上的直接比较因研究设计、患者人群、反应标准及联合治疗的差异而受限，本研究结果不可与既往报告进行简单类比。plonmarlimab所展现的临床获益在机制上可解释为GM-CSF作为巨噬细胞过度激活的上游驱动因子，进而促进促炎因子分泌并导致T细胞功能障碍。鉴于既往研究已确立IL-18在MAS中的诊断价值，本研究的探索性分析提示，IL-18水平随治疗下降，可作为抗GM-CSF治疗的潜在药效动力学标志物。研究人员同时承认，采用单臂设计是由于疾病罕见性以及研究启动时（2023年4月）缺乏既定疗法的现实所致，并指出样本量较小、缺乏儿童及全身性青少年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA）患者等局限性。但值得注意，该队列中66.7%为成人Still病（adult-onset Still's disease, AOSD）患者，其余包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）、混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease, MCTD）及未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease, UCTD）患者，提示plonmarlimab在继发于更广泛风湿性疾病谱的MAS中具有潜在疗效，但仍需进一步研究确认。
总之，plonmarlimab在本试验中显示出显著疗效和良好安全性特征，从而为MAS提供了一种新型治疗选择，并进一步支持了MAS中过度巨噬细胞激活的GM-CSF驱动通路。
