Dravet综合征（DS）是一种严重的发育和癫痫性脑病（DEE），主要由SCN1A基因的单倍剂量不足引起。该病的特征包括难治性高热引起的癫痫发作、神经发育迟缓，以及与其他儿童癫痫相比更高的癫痫猝死风险（SUDEP）。虽然小分子药物芬氟拉明（FFA）具有显著的临床疗效，但其潜在的全身性副作用和尚未明确的作用机制（MOA）突显了研发更具针对性干预措施的需求。利用Scn1a+/-鼠模型，我们观察到长期使用FFA可以降低高热诱导的癫痫发作频率，并减轻病理性的脑电图网络同步化现象。此外，FFA还能改善患者的过度兴奋行为和抑郁样并发症，这些效果与海马体神经炎症和小胶质细胞过度激活的显著减轻有关。转录组分析表明，5-羟色胺信号通路在FFA的治疗反应中起关键作用；后续的解剖学和功能分析证实，FFA治疗可增强背缝核（DRN）中5-羟色胺能神经元的活性。通过细胞类型特异性的AAV载体介导的DRN 5-羟色胺能神经元调控，能够重现FFA的抗癫痫和电生理效应。综上所述，我们的研究结果将背缝核的5-羟色胺能神经回路确定为具有治疗价值的靶点，并为实现基于机制的、针对特定神经回路的神经调节策略提供了理论基础。
