综述：P2Y14受体在神经系统中的作用：药理学、作用机制及治疗潜力

本文综述了P2Y14受体在神经性疼痛、脑血管损伤及神经退行性疾病中的调控机制，并探讨了其信号通路及靶向药物的开发进展与临床转化挑战。

Jiu Lin|Xin Su|Xiaoxia Feng|Yingjie Mao|Xia Zhang|Feihong Gan|Qianming Chen|Francisco Ciruela|Zhiyong Wang|Xinyi Fang

浙江大学医学院口腔医学院口腔医院，浙江省口腔疾病临床研究中心，浙江省口腔生物医学研究重点实验室，浙江大学癌症中心，浙江省口腔生物材料与器械工程研究中心

摘要

< />₁₄受体是一种核苷糖感应的G蛋白偶联受体，主要由UDP-葡萄糖（UDP-G）激活，已成为周围组织和中枢组织中嘌呤能信号传导的重要调节因子。与其他P2Y受体不同，P2Y₁₄将细胞外代谢信号与免疫激活、趋化作用及炎症基因表达联系起来。最新研究表明，P2Y₁₄在神经系统中广泛表达，并参与神经炎症反应、胶质细胞活化以及与神经病理性疼痛和其他神经系统疾病相关的异常神经元可塑性。UDP-G/P2Y₁₄信号通路可促进炎症级联反应，例如激活信号转导子和转录激活因子1（STAT1）。药理学研究已发现多种高效且选择性的P2Y₁₄拮抗剂，有助于精确探究其病理生理作用。这些进展表明P2Y₁₄成为治疗涉及神经免疫失调疾病的潜在靶点。本文综述了P2Y₁₄受体结构、配体识别、细胞内信号传导及药理学研究的最新进展，并评估了其在神经病理性疼痛、脑血管损伤和神经退行性疾病中的作用。同时，也讨论了将P2Y₁₄调控机制转化为临床干预的关键挑战和未来方向。

引言

细胞外信号分子如ATP、ADP、UTP、UDP和核苷糖可激活细胞表面受体，触发广泛的下游生理反应。在应激或损伤状态下，这些嘌呤能受体的激活会调节多种免疫反应（Lazarowski & Harden, 2015）。1978年，Burnstock等人将嘌呤能受体分为P1和P2受体类型；1985年基于药理学证据首次提出P2X和P2Y亚型（Burnstock & Kennedy, 1985）。P1受体属于腺苷受体家族（A₁、A_2A、A_2B和A₃），而P2受体分为两类：P2X受体（P2X_1–7，作为配体门控离子通道；P2Y受体属于代谢型G蛋白偶联受体（Guo et al., 2025）。目前P2Y亚家族包含八种分子：P2Y₁、P2Y₂、P2Y₄、P2Y₆、P2Y₁₁、P2Y₁₂、P2Y₁₃和P2Y₁₄。这些受体通过选择性结合G蛋白亚单位来激活下游信号通路，从而发挥特定生理功能（Abbracchio et al., 2006）。 P2Y受体已成为多种疾病治疗的潜在靶点（Guo, Guan et al., 2025）。与其他P2Y受体不同，P2Y₁₄受体主要由细胞外UDP-G而非ATP、ADP或UTP激活（Chambers et al., 2000）。P2Y₁₄受体在神经系统、心脏、肺、胎盘、胃、肠道、脂肪组织和免疫系统中均有分布，与炎症反应、免疫调节及神经系统疾病密切相关（Moore et al., 2003; Scrivens & Dickenson, 2005）。研究表明，P2Y₁₄受体在UDP-G激活后会在炎症巨噬细胞中上调，并通过UDP-G/P2Y₁₄/STAT1信号通路促进急性炎症反应。因此，P2Y₁₄受体成为治疗急性炎症疾病的潜在靶点（Ma et al., 2020）。大量研究表明，P2Y₁₄受体的病理效应不仅限于中枢神经系统，也存在于多种周围疾病中。例如，在代谢性疾病中，脂肪细胞中的P2Y₁₄受体是调节全身葡萄糖和脂质稳态的关键因素，其抑制剂有望用于治疗肥胖和2型糖尿病（Jain et al., 2021）。在肝脏中，P2Y₁₄受体在肝细胞死亡和肝纤维化之间起关键作用，其促纤维化效应已在多种小鼠肝损伤模型中得到验证（Mederacke et al., 2022）。在肾脏中，P2Y₁₄受体参与缺血性急性肾损伤的炎症过程。在心血管系统中，它会在心肌缺血/再灌注损伤后驱动关键炎症通路（Battistone et al., 2020）。此外，在溃疡性结肠炎和哮喘中，P2Y₁₄受体通过UDP-G/P2Y₁₄信号轴促进嗜酸性粒细胞聚集和活化，从而加剧炎症反应（Karcz et al., 2021; Liu et al., 2024）。这些研究为P2Y₁₄受体在周围疾病中的病理机制提供了直接证据。 越来越多的证据表明，P2Y₁₄受体在神经病理性疼痛的发展和持续中起关键作用（Lin et al., 2019; Lin et al., 2022; Zhu et al., 2021）。药理学研究的进展已成功发现多种高效且选择性的P2Y₁₄受体拮抗剂，为其在神经系统疾病中的应用奠定了基础（Zhang et al., 2023）。本文旨在概述P2Y₁₄受体的最新药理学进展及其在神经系统中的研究，同时探讨其功能机制和潜在治疗价值。

P2Y₁₄受体结构

< />₁₄受体基因最初被命名为GPR105或KIAA0001。在人类中，它位于3号染色体3q24–25区域，编码338个氨基酸（Abbracchio et al., 2003; Chambers et al., 2000）；在大鼠中，它位于2号染色体2q31区域，也编码338个氨基酸（Charlton, Williams, Fogliano, Sweetnam, & Duman, 1997）；在小鼠中，它位于2号染色体上，编码305个氨基酸（Freeman et al., 2001）。P2Y₁₄受体在人类和大鼠中具有高度进化保守性。

P2Y₁₄受体信号通路

作为G蛋白偶联受体（GPCRs），P2Y受体在结合细胞外核苷酸配体时启动信号转导。这种结合会引发构象变化，激活特定的G蛋白，进而触发细胞内信号级联反应。激活后，P2Y受体使异三聚体G蛋白解离为α和βγ亚单位，这些亚单位再激活一系列效应蛋白，引发下游信号转导级联反应（Erb et al.）

P2Y₁₄受体激动剂

如表1所示，P2Y₁₄受体激动剂主要包括内源性核苷糖类物质（如UDP-葡萄糖、UDP-半乳糖、UDP-葡萄糖醛酸和UDP-N-乙酰葡胺），以及UDP和NADH。此外，还有化学合成的激动剂如MRS2690和MRS2905。相比之下，ATP、UTP和ADP对P2Y₁₄受体无激动作用（Carter et al., 2009; Chambers et al., 2000; Gu et al., 2025）。Gu等人首次报道NADH为内源性激动剂

P2Y₁₄受体在神经系统中的表达

P2Y₁₄受体在神经系统中有广泛分布，涉及多个区域和多种细胞类型（详见表3和图1）。在中枢神经系统（CNS）中，P2Y₁₄受体分布于大脑皮层、小脑、纹状体、海马体、下丘脑、脑桥、延髓、扣带回、脊髓和三叉神经颈复合体（Chambers et al., 2000; Moore et al., 2003; Zhu et al., 2021）

P2Y₁₄受体在病理疼痛中的作用

作为初级传入神经元，DRG和TG神经元在将周围感觉信息传递至中枢神经系统（CNS）中起关键作用。当其支配的周围区域发生病理变化时，周围神经末梢的受体被激活，产生痛觉信号。这些信号通过传入纤维传递到感觉神经节（如DRG或TG）进行初步整合，这一过程称为周围敏化（Huang, Gu, & Chen, 2013; Ji, …）

潜在临床应用与挑战

当前研究表明，P2Y₁₄受体在神经元和胶质细胞中参与多种神经系统疾病的病理过程，通过调节小胶质细胞活化、炎症因子的分泌等机制发挥作用。鉴于其在神经病理性疼痛、脑血管疾病和神经退行性疾病中的关键作用，P2Y₁₄受体成为相关疾病的潜在治疗靶点

总结与展望

作为嘌呤能受体，P2Y₁₄受体在整合免疫、代谢和神经系统功能中起关键作用。其药理学研究取得了显著进展，加深了对配体结合机制和激活过程的理解。新设计和开发的P2Y₁₄拮抗剂具有更高的效力、选择性和良好的药代动力学特性，为临床应用奠定了基础

作者贡献声明 Jiu Lin：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、资金获取、概念构思。 Xin Su：撰写——初稿撰写、可视化、概念构思。 Xiaoxia Feng：撰写——审稿与编辑。 Yingjie Mao：撰写——审稿与编辑。 Xia Zhang：撰写——审稿与编辑。 Feihong Gan：撰写——审稿与编辑、资金获取。 Qianming Chen：撰写——审稿与编辑、资金获取。 Francisco Ciruela：撰写——审稿与编辑。 Zhiyong Wang：

利益冲突声明 作者声明无利益冲突。

致谢 本工作得到了国家自然科学基金（82501145, U25A6003）、浙江省重点研发计划（2024C03193）、浙江省自然科学基金（ZCLQN25H1401, LQ23H140005）以及浙江省科学技术厅（2024ZY01032）的支持。