Science：LINE-1逆转录转座子对癌症基因组的影响远超想象

不稳定的基因组为癌症演化提供了肥沃土壤，让恶性细胞有更多机会生长、适应并逃避治疗。近日，西班牙科学家在《Science》杂志上发表文章，揭示了人类跳跃基因如何破坏癌症基因组的稳定性。

LINE-1（L1）逆转录转座是多种癌症中常见的突变过程，包括头颈癌、肺癌和结直肠癌。早期证据表明，这些转座事件产生影响癌基因的基因组异常，促进肿瘤生长和适应。

研究人员分析了10个逆转录转座活性异常高的肿瘤样本。他们发现，L1元件不仅会引发局部突变，还能驱动大规模的结构改变，进而引发基因组混乱。

通讯作者、西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学的José Tubio教授表示：“癌症基因组受这些DNA跳跃片段的影响远超我们以往的认知。”

以往人们认为，L1活性是癌细胞基因组混乱状态的副产物。但这项研究发现，三分之二（65%）的L1逆转录转座事件发生在肿瘤演化的早期阶段，而非仅出现在癌症晚期。

这一发现有助于解释癌症如何在早期阶段重塑基因组，基因组变化又如何影响癌症，这些知识有望催生早期诊断和治疗的新策略。

每40次跳跃中就有1次会重塑基因组

L1元件究竟如何破坏基因组，以及在健康或疾病状态下的破坏程度如何，这些问题一直不甚明了，原因在于短读长测序技术难以重建这一过程的全貌。

为了突破这一局限，研究人员此次采用了长读长测序技术。这项技术首次完整呈现了L1元件对癌症基因组结构的改变，包括DNA序列的缺失、易位及其他重排。

研究人员选取了10个L1活性高的肿瘤样本进行深度测序：5个头颈部鳞状细胞癌、4个肺鳞状细胞癌和1个结直肠腺瘤。他们共发现了6,418次逆转录转座事件，而不同癌症类型之间存在差异。

绝大多数复制粘贴事件表现为插入现象，即L1元件将自身拷贝插入到DNA序列的其他位置，从而改变基因组的长度。这些事件可能会干扰基因功能，但大多数插入片段都是截断的，因此不太可能再次发生跳跃。

在数千个病例中，研究团队还发现了152例L1导致大规模结构重排的事件，其中L1活性高肿瘤的发生率为1/40，活性低肿瘤的发生率为1/60。这类基因组结构的显著改变更具破坏性，可能成为癌症发展的强大驱动因素。

这些结构重排存在多种不同的作用机制，包括此前科学界未知的染色体间DNA交换。研究人员推测，这可能是由于两个独立的L1事件在不同染色体上几乎同时发生，每个事件都以平衡的方式交换了相同数量的DNA，他们称之为相互易位。

“这就好比一本书的两页同时被撕下，书页互相交换。L1元件就像胶水一样，把这两页粘回去，” 第一作者Sonia Zumalave解释说。

为早期阶段的肿瘤形成提供新线索

肿瘤形成早期阶段的里程碑事件是全基因组加倍，即癌细胞意外复制了其全套染色体。在这项研究使用的肿瘤样本中，全基因组加倍事件发生于确诊前4.77年。

研究人员发现，大部分L1转座活性发生在全基因组加倍事件之前，这意味着逆转录转座可能是一种早期突变过程。这表明L1对基因组混乱的影响比之前认为的更大。

在一项辅助实验中，他们发现，肿瘤组织中L1启动子的甲基化程度通常低于邻近的非肿瘤组织，这一模式印证了人类基因组的表观遗传变化可以唤醒休眠的寄生DNA序列的假说。