引言
营养是众多动物物种健康和寿命的关键决定因素。特别是生命早期（对人类而言是从产前到产后阶段）的营养，能够对成年健康产生长远影响，这种现象被称为“营养编程”。早期碳水化合物的数量已知会影响后期健康，例如早期低糖摄入可改善人类成年后的代谢健康，而早期高糖摄入则会缩短果蝇的寿命。然而，关于早期碳水化合物类型是否也会塑造成年健康，我们知之甚少。
乳糖是哺乳动物产后早期营养中的重要碳水化合物，是乳汁中的主要糖类。它是由等摩尔的单糖——葡萄糖和半乳糖——组成的二糖。葡萄糖是大多数生命阶段主要的膳食单糖之一，而半乳糖则显著地“专供”于早期营养。因此，本研究探讨了早期（幼虫期）共同摄入半乳糖和葡萄糖（模仿水解后的乳糖），相较于仅摄入等热量葡萄糖，是否会影响黑腹果蝇成年后的寿命，并探究其潜在的分子机制。果蝇因其寿命相对较短、发育阶段分明、饮食可精确操控以及代谢通路保守，成为营养编程研究的强大模型。
材料与方法
本研究使用W1118 品系果蝇。幼虫期饮食设置为标准葡萄糖（GLU）饮食或含等摩尔半乳糖和葡萄糖的混合（GALGLU）饮食。成年期饮食则分为标准葡萄糖（GLU）、高葡萄糖（HGLU）、标准蔗糖（SUC）或高蔗糖（HSUC）饮食。实验组按“早期饮食-后期饮食”的命名惯例区分。
研究测量了幼虫发育时间、蛹体积、蛹耗氧量、蛹线粒体质量（通过柠檬酸合酶活性评估）及蛹全身三酰甘油含量。通过寿命实验评估了早期GALGLU饮食对成年果蝇在标准或致胖饮食条件下寿命的长期影响。此外，对成年雌性果蝇（GALGLU-HGLU vs GLU-HGLU组）的腹部残体（主要含脂肪体和泌脂细胞）进行了转录组测序，并对全身组织进行了非靶向脂质组学分析。
结果
GALGLU饮食影响早期发育和能量代谢
幼虫期摄入GALGLU饮食显著延长了幼虫的化蛹时间，并减少了蛹的耗氧率和线粒体质量。然而，蛹的平均体积、体重和全身三酰甘油含量并未发生显著变化。这些结果表明，GALGLU饮食诱导了独特的早期发育和代谢适应，而非单纯的营养限制。
早期GALGLU饮食消费对成年寿命表现出性别二态性效应
研究发现，早期GALGLU饮食对成年寿命的影响具有显著的性别差异。在雄性中，无论在标准GLU还是致胖HGLU饮食下，GALGLU饮食都缩短了寿命。相反，在雌性中，早期GALGLU饮食在标准GLU饮食下对寿命无显著影响，但能显著抵消成年期高糖（HGLU）饮食导致的寿命缩短，使中位生存期延长14.5%。
为了验证结果的稳健性，研究者使用蔗糖（SUC）作为成年期饮食进行了重复实验。结果一致显示，在雌性中，早期GALGLU饮食在标准和高蔗糖饮食下均表现出保护效应，延长了寿命并降低了死亡风险。而在雄性中，早期GALGLU饮食的负面效应在标准蔗糖饮食下依然存在，但在高蔗糖饮食挑战下被消除。
早期GALGLU饮食消费转录调控后期超长链脂肪酸和角质烃代谢
鉴于在雌性中观察到的有益效应，研究进一步探究了其相关的后期分子变化。转录组分析显示，GALGLU-HGLU组雌性果蝇的腹部残体中有1726个差异表达转录本。这些转录本中表达上调的基因显著富集于脂肪酸代谢和甘油磷脂代谢相关通路。
特别值得注意的是，与角质烃（CHC）生物合成相关的基因表达上调。CHC是果蝇表皮蜡质的主要成分，对于防止水分流失和化学通讯至关重要。研究发现，编码CHC生物合成通路中关键酶的基因，如Fad2 （催化生成二烯CHC的去饱和酶）、Cyp4g1 （限速酶）、以及涉及超长链脂肪酸（VLCFA）合成的基因（如EloF 、Spidey ）表达均显著升高。而负责产生单不饱和脂肪酸（MUFA）的基因Desat1 表达则无变化，这表明CHC生物合成对MUFA的需求增加，但其供给并未相应提高。
早期GALGLU饮食消费调控后期甘油磷脂谱
脂质组学分析进一步揭示了GALGLU饮食对雌性果蝇全身脂质谱的深刻影响。
在GALGLU-HGLU组中，多种含多不饱和脂肪酸（PUFA）的甘油磷脂（如心磷脂和部分溶血磷脂）丰度增加，而许多含单不饱和脂肪酸（MUFA）的甘油磷脂（如磷脂酰胆碱PC和磷脂酰丝氨酸PS）丰度降低。这种变化模式与转录组数据中观察到的CHC生物合成增强、MUFA需求增加但供给不变的现象相吻合。研究者提出一个模型：增强的CHC生物合成（尤其是通过Fad2 ）消耗了细胞内的MUFA池，导致用于膜磷脂合成的MUFA相对短缺，从而驱动细胞更多地利用PUFA来合成膜磷脂。
讨论
本研究首次证明，果蝇幼虫期摄入半乳糖和葡萄糖（GALGLU）可对成年寿命产生具有性别二态性的长期“编程”效应。这种效应在雌性中表现为保护性，能抵抗致胖饮食的寿命缩短作用；而在雄性中则是有害的。
这种保护作用可能与雌性果蝇成年后脂质代谢的重塑有关。早期GALGLU饮食触发了后期转录程序的改变，导致CHC生物合成增强。由于CHC合成特异性地消耗饱和脂肪酸和MUFA，特别是Fad2 表达上调增加了对MUFA的需求，但MUFA的主要供应酶Desat1 并未上调，这造成了细胞MUFA的相对短缺。作为补偿，细胞膜磷脂的合成转向更多地利用PUFA，形成了富含PUFA的甘油磷脂谱。
膜脂的饱和程度是膜流动性的关键决定因素，而膜流动性随衰老而降低。富含PUFA的膜脂可能增加膜的流动性，并可能影响线粒体功能（心磷脂丰度增加可能提示更健康的线粒体内膜）。同时，GALGLU-HGLU组雌性抗氧化相关基因表达上调，可能有助于应对PUFA增多带来的潜在氧化压力。这些脂质谱的改变共同构成了一个可能更健康的代谢状态，或介导了观察到的寿命延长效应。
本研究的发现拓展了营养编程的概念，表明除了宏量营养素的数量外，碳水化合物的“质量”（类型）在生命早期同样能产生长远影响。研究结果也与先前在小鼠中的观察一致，即断奶后膳食中添加半乳糖能改善年轻雌性小鼠的代谢健康。这提示半乳糖是一种被忽视的、具有潜在益处的碳水化合物，其在不同生命阶段、不同性别中的作用值得进一步研究。目前，欧洲食品安全局禁止在婴儿配方奶粉中添加游离半乳糖，而美国食品药品监督管理局则未作此规定，因此需要更多科学证据来确定婴儿营养中的最佳碳水化合物组成。
结论
早期（幼虫期）共同摄入半乳糖和葡萄糖在果蝇中诱导了对成年寿命的性别二态性效应。虽然对雄性有害，但它通过抵消致胖饮食的寿命缩短效应，特异性保护了雌性。这种保护作用可能与更健康的脂质谱有关，其特征是将多不饱和脂肪酸（PUFA）重新导向甘油磷脂合成。
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