在大脑这个精密运转的“宇宙”中，各类细胞如同星辰，各司其职又紧密联系。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的发生，如同这片宇宙中出现了危险的“星际尘埃”——β淀粉样蛋白（Aβ）斑块异常堆积。为了清除这些“尘埃”，大脑的常驻免疫细胞“小胶质细胞”会迅速动员，转变为具有保护功能的疾病相关小胶质细胞（Disease-Associated Microglia, DAM）。然而，驱动小胶质细胞完成这种有益转变的“号令”从何而来，一直是未解之谜。与此同时，AD的病理进程中常伴有广泛的髓鞘（包裹神经纤维的绝缘层）破坏。作为髓鞘的“维修工”，少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte Precursor Cells, OPCs）在损伤后会迅速活化、增殖，并分化为成熟的少突胶质细胞以修复髓鞘。近年研究发现，OPCs的功能远不止于“维修”，它们还能与神经元、血管乃至免疫系统互动，是中枢神经系统的多功能调节者。那么，在AD背景下，这些“维修工”OPCs是否会与“清道夫”小胶质细胞“对话”？这种对话是否影响着AD的进程？这成为了本项研究试图揭开的核心谜题。
为了探索上述问题，研究人员综合运用了多种前沿技术。在模型方面，研究主要使用了广泛应用的5xFAD AD模型小鼠，并在其上构建了OPC条件性基因敲除小鼠。细胞来源上，研究使用了从小鼠或人源细胞分化得到的小胶质细胞、OPCs及COPs进行体外功能验证。关键技术包括：利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析不同细胞群在AD进程中的转录组变化；通过免疫荧光染色、RNA原位杂交、流式细胞术、免疫印迹等技术在组织和细胞水平进行蛋白与基因表达定位及定量分析；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测蛋白含量；运用染色质免疫共沉淀（ChIP）和双荧光素酶报告基因实验探索转录调控机制；通过显微注射进行细胞移植（COP或小胶质细胞）和腺相关病毒（AAV）介导的基因操作，以在体验证特定分子的功能。
研究结果
Ablation of OPCs exacerbates Aβ burden independently of their role in myelin maintenance
研究人员首先在AD模型小鼠中特异性消融表达血小板衍生生长因子受体α（Pdgfra）的OPCs。结果显示，即便髓鞘完整性未受影响，OPCs的缺失仍会显著加剧大脑皮层和海马下托区的Aβ斑块沉积，并降低小胶质细胞的吞噬活性和TREM2表达。这提示OPCs可能通过独立于髓鞘维持的机制影响AD病理。
In response to amyloid, COPs upregulate Bmp4 expression and secretion
通过磁激活细胞分选、RNA测序和RNA原位杂交等技术，研究发现AD模型小鼠中，处于分化晚期、表达Bcas1的定型少突胶质前体细胞（Committed Oligodendrocyte Precursors, COPs）是BMP4的主要表达细胞。在AD早期（2.5月龄），COP来源的BMP4表达显著升高，且与Aβ斑块共定位。体外实验进一步证实，寡聚体Aβ能通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1（Lrp1）内吞，特异性诱导COPs高表达并分泌BMP4。
Smad1/5/8 signaling is activated in Bmpr1a-expressing plaque-associated microglia
在AD模型小鼠中，小胶质细胞表达BMP受体Bmpr1a及其下游磷酸化Smad1/5/8（pSmad1/5/8）的水平显著上调，且pSmad1/5/8阳性的小胶质细胞富集在Aβ斑块周围。人AD患者脑组织样本中也观察到了类似现象。体外功能实验表明，重组BMP4处理可激活人源或鼠源小胶质细胞的SMAD1/5/8信号，上调TREM2和Clec7a等DAM标志物表达，并增强其对Aβ的吞噬能力。
Genetic ablation of Bmp4 in COPs transiently restores myelin integrity but exacerbates amyloid burden
为了在体验证COP源性BMP4的功能，研究构建了OPC特异性Bmp4条件性敲除（cKO）的AD小鼠。基因敲除后，小鼠脑内BMP4水平下降，髓鞘相关基因表达暂时性上调，髓鞘面积增加。然而，这却导致了更严重的Aβ病理：斑块数量和大小增加，尤其是不可溶的Aβ42水平升高，并伴随认知功能下降。单细胞转录组分析揭示，Bmp4缺失导致小胶质细胞中DAM特征基因（如Trem2, Ctsd）表达下调。
Bmp4 deficiency in OPCs leads to an attenuation in Aβ-linked microglial functional responses
Bmp4敲除后，斑块周围小胶质细胞的激活状态受到抑制。具体表现为：斑块周围聚集的小胶细胞减少，其胞内吞噬体标志物CD68阳性面积下降，细胞突起的复杂度和长度也降低。这表明缺乏BMP4信号的小胶质细胞对Aβ斑块的监视和应答能力减弱。
COP-derived Bmp4 promotes Trem2-driven microglial barrier function
机制上，Bmp4的缺失损害了小胶质细胞向TREM2阳性DAM的转化。流式细胞术分析显示，Bmpr1a和TREM2共阳性的小胶质细胞亚群显著减少。由于无法有效形成DAM，斑块周围缺乏紧密的“小胶质细胞屏障”，导致Aβ斑块 compaction（致密化）不足，斑块核心变大、形状更不规则。这种病理环境进一步引发了更严重的轴突营养不良（Lamp1阳性球状体增多）和突触蛋白丢失。
Allografted microglia lacking Bmpr1a are unable to adopt a Trem2-associated neuroprotective state
通过药理学方法部分清除内源性小胶质细胞后，研究者将正常或Bmpr1a基因敲低的小胶质细胞移植到AD小鼠脑中。结果发现，缺乏Bmpr1a的小胶质细胞即使处在AD病理环境中，也无法有效激活Smad1/5/8信号，不能获得TREM2高表达的DAM表型，也无法有效地包裹和致密化Aβ斑块。染色质免疫共沉淀和报告基因实验证实，pSmad1/5/8可直接结合并激活Trem2基因的启动子，而TGF-β信号通路的下游pSmad2/3则无此作用。
Replenishment of COPs leads to an increase in plaque-associated Trem2⁺ microglia
向AD小鼠移植表达BMP4的正常COPs，可以增加脑内COP源性BMP4水平，进而促进斑块周围小胶质细胞pSmad1/5/8的激活和TREM2的表达，增强其对斑块的包裹，促进致密核心斑块形成，并减少Aβ斑块负荷，保护突触前结构。而移植Bmp4敲除的COPs则无此保护效果。
ICV delivery of AAV-Sox10-Bmp4 enhances microglial neuroprotection and attenuates AD pathology
最后，研究通过侧脑室注射携带Sox10启动子驱动Bmp4表达的AAV病毒，在AD小鼠脑中特异性于COPs中过表达BMP4。该干预显著提高了脑内BMP4水平，成功诱导了更多小胶质细胞转化为TREM2阳性DAM，增强了小胶质细胞的屏障功能，促进了Aβ斑块的致密化与清除，最终显著降低了脑内Aβ负荷，改善了小鼠的认知功能，并减少了神经元轴突损伤。
研究结论与意义
本研究系统性地揭示了一条在阿尔茨海默病早期发挥关键神经保护作用的细胞间对话新通路：响应Aβ病理刺激的少突胶质前体细胞（特别是COPs）通过高表达并分泌BMP4，作为关键信号分子“教育”邻近的小胶质细胞。BMP4通过激活小胶质细胞内的Bmpr1a-Smad1/5/8信号轴，直接上调TREM2的表达，驱动小胶质细胞向具有保护功能的疾病相关小胶质细胞（DAM）表型转化。这种转化增强了小胶质细胞对Aβ的吞噬能力，并促使其在斑块周围形成紧密的物理屏障，有效促进Aβ斑块的包裹、致密化与清除，从而在疾病早期遏制病理的恶性进展。相反，阻断这一对话（如敲除OPC中的Bmp4或小胶质细胞中的Bmpr1a）则会破坏DAM的获得，导致小胶质细胞功能失调、Aβ清除障碍、斑块扩散以及更严重的神经元损伤。
该研究的重大意义在于：首先，它首次明确了COP源性BMP4是调控AD中小胶质细胞神经保护性应答的上游关键指令，为理解中枢神经系统内免疫细胞与胶质细胞网络的复杂互作提供了全新视角。其次，研究阐明了BMP-Smad信号通路直接调控TREM2这一AD重要风险基因表达的分子机制，连接了髓鞘修复与先天免疫应答这两个AD病理中的重要环节。最后，研究通过COP移植和COP特异性BMP4基因治疗两种策略，在动物模型中验证了增强这一通路的治疗潜力，为开发旨在“强化大脑早期自身防御系统”的AD干预策略（例如靶向COPs或BMP4信号）开辟了具有前景的新方向。这项研究成果已发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上。
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