多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种血液系统恶性肿瘤，其治疗目标是追求更深的缓解以延长患者生存。近年来，虽然包含靶向CD38的单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和地塞米松在内的四联疗法已成为适合移植的初诊多发性骨髓瘤患者的标准治疗，但关于其中最优药物组合的争论仍在继续。特别是，卡非佐米作为第二代蛋白酶体抑制剂，在复发/难治性骨髓瘤中显示出优于硼替佐米的疗效，且神经毒性更低。能否将卡非佐米与抗CD38单抗联合，打造出更强效的“四联方案”，为患者带来更深的微小残留病缓解，成为临床亟待探索的问题。这项发表在《自然·医学》上的III期随机对照试验，正是为了直接回答这个问题。
为了评估Isa-KRd对比KRd在适合移植的初诊多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性，研究人员开展了开放标签、随机分配的EMN24 IsKia临床试验。该试验纳入了来自欧洲8个国家42个中心的302名患者，年龄≤70岁。患者被1:1随机分配接受Isa-KRd或KRd作为移植前诱导和移植后巩固治疗。研究的首要终点是巩固治疗后通过下一代测序评估的微小残留病阴性率（灵敏度≥10-5 ）。关键技术方法包括：采用随机、开放标签的III期试验设计；通过下一代测序和二代流式细胞术在不同治疗阶段对微小残留病状态进行评估；基于意向性治疗原则进行统计分析；使用标准化方案进行自体干细胞采集、大剂量马法兰预处理及移植。
患者和治疗
共有302名患者入组并随机分配。两组患者的基线特征均衡。多数患者成功进入了自体干细胞移植和后续的巩固治疗阶段。
疗效
在主要终点方面，Isa-KRd组在巩固治疗后10-5 灵敏度下的微小残留病阴性率显著高于KRd组。在探索性分析中，10-6 灵敏度下的微小残留病阴性率优势更加显著。此外，在诱导治疗后，Isa-KRd组的微小残留病阴性率也已显著更高。微小残留病缓解是快速且持续的，Isa-KRd组在1年持续10-6 微小残留病阴性率上也显著优于KRd组。亚组分析显示，在所有预设亚组，包括细胞遗传学高危和超高危患者中，Isa-KRd组的微小残留病阴性率优势均保持一致。在目前随访节点，无进展生存期数据尚不成熟，总事件数不足。
安全性
治疗总体耐受性良好。两组在3-4级非血液学不良事件、治疗中断和因不良事件导致的死亡方面发生率相似。Isa-KRd组观察到更高的中性粒细胞减少发生率，但感染发生率两组无显著差异。心血管毒性事件发生率低，且两组相似。
干细胞动员
两组进行自体干细胞移植的患者比例相似。在干细胞采集数量、使用普乐沙福的患者比例以及移植的CD34+ 细胞数量上，两组均无显著差异。
讨论
本研究是首个在适合移植的初诊多发性骨髓瘤中比较Isa-KRd与KRd的随机试验。Isa-KRd方案显著提高了微小残留病阴性率，达到了主要研究终点。特别是在10-6 这一更深的灵敏度阈值下，Isa-KRd展现了更显著的优势，这表明在高效治疗方案中，10-6 的评估阈值可能更具鉴别价值。微小残留病缓解快速，且随着序贯治疗（移植和巩固）而加深。值得注意的是，这种获益在所有患者亚组中都得以维持，包括高危和超高危患者。在Isa-KRd组中，高危和标危患者的微小残留病阴性率相似，而KRd组的高危患者缓解率较低，提示Isatuximab的加入可能帮助克服高危疾病的不良预后。安全性分析显示Isa-KRd方案耐受性良好，未显著增加非血液学毒性，特别是心血管毒性。Isa-KRd联合治疗实现了快速、有临床意义的高质量缓解。目前，基于硼替佐米的四联方案是欧美指南推荐的一线标准。本研究为基于卡非佐米的四联方案提供了有力的疗效和安全性证据，特别是其不同的毒性谱（如更低的神经毒性）和对高危患者表现出的卓越疗效，为多发性骨髓瘤的个体化治疗提供了新的重要选择。
打赏
