化疗诱导的衰老肿瘤细胞释放的细胞外囊泡会重新编程肝脏中的磷脂代谢，从而促进胰腺癌的肝转移

摘要

背景

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度转移性的疾病，超过三分之一的患者在新辅助化疗（NAC）后会出现肝转移。本研究旨在探讨化疗对原发肿瘤的影响如何塑造肝转移前微环境（PMNs），这一过程目前仍知之甚少。

方法

我们对PDAC患者群体进行了RNA测序，以识别与转移相关的转录组特征。我们利用小鼠的原位肿瘤和肝转移肿瘤模型，研究了来自化疗处理过的PDAC细胞的细胞外囊泡（称为衰老相关细胞外囊泡，S-EVs）对肝PMNs的影响。在机制层面，我们结合了蛋白质组学和代谢组学来阐明S-EVs介导肝代谢重编程的分子机制。此外，我们还使用了肝细胞特异性Ache基因敲除小鼠来验证S-EVs在体内促进肝转移的分子机制。

结果

原发肿瘤中由化疗诱导的衰老与PDAC肝转移和不良预后相关。S-EVs通过促进肝磷脂酰胆碱（PC）的积累促进了PMNs的形成。在机制上，S-EVs释放的hnRNPA1稳定了AChE mRNA，从而驱动了肝脏中的PC积累。在体外共培养系统中，去除肝细胞中的PC成功恢复了S-EVs导致的CD8⁺ T细胞毒性受损。同样，在体内敲除肝细胞特异性Ache基因后，S-EVs导致的CD8⁺ T细胞毒性受损得到了恢复。使用吡啶斯的明抑制AChE可以重塑肝PMNs并抑制肝转移。

结论

来自化疗诱导的衰老PDAC细胞的S-EVs通过依赖AChE的PC积累重塑了肝PMNs，从而降低了CD8⁺ T细胞的毒性并促进了PDAC的肝转移。用吡啶斯的明靶向AChE是一种有前景的策略，可用于预防转移并提高NAC的治疗效果。