SERPINE2介导的JAK2/STAT3激活促进了NRF2向细胞核的转运以及GCLC基因的转录，从而赋予肝细胞癌对铁死亡（ferroptosis）和乐伐替尼（lenvatinib）的耐药性

摘要

背景

获得性耐药性仍然是晚期肝细胞癌（HCC）分子靶向治疗的主要障碍。本研究旨在阐明SERPINE2通过抑制铁死亡（ferroptosis）在介导乐伐替尼（lenvatinib）耐药性中的作用及其潜在机制。

方法

我们利用公共数据库（TCGA）和接受乐伐替尼治疗的HCC患者的临床样本（肿瘤组织和血清）分析了SERPINE2的表达及其临床预后相关性。通过建立缺氧和获得性乐伐替尼耐药性HCC细胞模型，并结合皮下异种移植和原位肝癌小鼠模型，系统地评估了SERPINE2在体外和体内对肿瘤增殖、细胞凋亡、铁死亡以及乐伐替尼耐药性的功能作用。通过转录组测序（RNA-seq）、定量蛋白质组学、共免疫沉淀（Co-IP）、核质分离以及关键铁死亡指标（脂质ROS、线粒体膜电位和透射电子显微镜）的测量获得了机制上的见解。最后，我们评估了联合使用JAK抑制剂（Ruxolitinib）或NRF2抑制剂（ML385）与乐伐替尼进行治疗在体外和体内的抗耐药性潜力。

结果

在缺氧和乐伐替尼耐药性HCC模型及临床组织中，SERPINE2的表达显著上调，这与较差的预后相关。机制上，SERPINE2激活JAK2/STAT3信号通路，促进STAT3-NRF2相互作用，并促进NRF2向核内的转运。这上调了抗氧化酶GCLC的表达，增强了谷胱甘肽的合成，抑制了脂质过氧化和铁死亡，最终导致乐伐替尼耐药性的产生。抑制SERPINE2、STAT3或GCLC可以恢复铁死亡作用，并使HCC细胞重新对乐伐替尼敏感。此外，联合治疗在体外和体内均表现出显著的协同抗肿瘤效果。临床上，SERPINE2水平升高与GCLC表达升高呈正相关，预示着较差的生存结果，并能有效区分乐伐替尼耐药患者。

结论

本研究确立了SERPINE2–JAK2/STAT3–NRF2–GCLC信号轴作为驱动铁死亡耐药性和乐伐替尼治疗失败的关键机制。针对这一信号轴为克服HCC中的乐伐替尼耐药性提供了新的治疗策略。