通过药物手段重新调节病毒与肿瘤之间的相互作用，可以增强麻疹病毒在BRAF突变型结直肠癌模型中的抗肿瘤活性

摘要

背景

溶瘤病毒是很有前景的癌症生物疗法，但由于肿瘤内在的耐药机制，它们作为单一治疗手段时往往效果有限。由于治疗效果受到病毒-肿瘤-基质相互作用动态的影响，因此重新编程这一相互作用的药物策略可能会增强病毒治疗的疗效。在这里，我们研究了使用三萜类化合物三萜醇（Triptolide）及其前体药物Minnelide靶向肿瘤应激和生存途径是否能够提高麻疹病毒（measles virus）在结直肠癌中的溶瘤效果。

方法

在人类结直肠癌（CRC）细胞系中，评估了针对CD46的溶瘤病毒（MV-GFP）和双重靶向的溶瘤病毒（MV-CD46-muPA）单独使用以及与三萜醇联合使用的体外效果。机制研究包括基因表达分析、功能蛋白质组学和Western blotting分析。在HT29和HCT116异种移植瘤中评估了MV-CD46-muPA与Minnelide联合使用的体内疗效。进一步通过转录组分析（RNA-seq）、靶向基因表达（NanoString）和组织学分析来表征其生物学效应。

结果

三萜醇在体外增强了麻疹病毒介导的溶瘤作用，尤其是在BRAF V600E突变的CRC细胞系中，并调节了包括AKT、凋亡和代谢在内的关键癌症通路。在体内实验中，Minnelide显著提高了系统性给予的MV-CD46-muPA在人类CRC异种移植瘤中的疗效，尤其是在BRAF突变（HT29）模型中效果更为明显。这种组合调节了细胞周期、代谢和与生存相关的基因，促进了凋亡，并改善了肿瘤内的病毒分布。这些分子效应导致肿瘤细胞增殖（Ki67）减少、血管生成（CD31）降低以及凋亡（TUNEL）增加，相比单一药物使用时效果更显著。

结论

三萜醇和Minnelide通过重新编程病毒-肿瘤-基质相互作用，显著增强了麻疹病毒在结直肠癌中的溶瘤效果，尤其是在体内的BRAF突变肿瘤中。这种重新编程源于对生存、代谢和基质信号通路的协调调节，并伴随着肿瘤内病毒分布的改善。这些发现将病毒-肿瘤-基质相互作用定位为病毒治疗反应的核心机制轴，并为结直肠癌及其他恶性肿瘤中合理病毒-药物组合策略的转化研究和临床开发提供了强有力的依据。

背景

溶瘤病毒是很有前景的癌症生物疗法，但由于肿瘤内在的耐药机制，它们作为单一治疗手段时往往效果有限。由于治疗效果受到病毒-肿瘤-基质相互作用动态的影响，因此重新编程这一相互作用的药物策略可能会增强病毒治疗的疗效。在这里，我们研究了使用三萜类化合物三萜醇（Triptolide）及其前体药物Minnelide靶向肿瘤应激和生存途径是否能够提高麻疹病毒在结直肠癌中的溶瘤效果。

方法

在人类结直肠癌（CRC）细胞系中，评估了针对CD46的溶瘤病毒（MV-GFP）和双重靶向的溶瘤病毒（MV-CD46-muPA）单独使用以及与三萜醇联合使用的体外效果。机制研究包括基因表达分析、功能蛋白质组学和Western blotting分析。在HT29和HCT116异种移植瘤中评估了MV-CD46-muPA与Minnelide联合使用的体内疗效。进一步通过转录组分析（RNA-seq）、靶向基因表达（NanoString）和组织学分析来表征其生物学效应。

结果

三萜醇在体外增强了麻疹病毒介导的溶瘤作用，尤其是在BRAF V600E突变的CRC细胞系中，并调节了包括AKT、凋亡和代谢在内的关键癌症通路。在体内实验中，Minnelide显著提高了系统性给予的MV-CD46-muPA在人类CRC异种移植瘤中的疗效，尤其是在BRAF突变（HT29）模型中效果更为明显。这种组合调节了细胞周期、代谢和与生存相关的基因，促进了凋亡，并改善了肿瘤内的病毒分布。这些分子效应导致肿瘤细胞增殖（Ki67）减少、血管生成（CD31）降低以及凋亡（TUNEL）增加，相比单一药物使用时效果更显著。

结论

三萜醇和Minnelide通过重新编程病毒-肿瘤-基质相互作用，显著增强了麻疹病毒在结直肠癌中的溶瘤效果，尤其是在体内的BRAF突变肿瘤中。这种重新编程源于对生存、代谢和基质信号通路的协调调节，并伴随着肿瘤内病毒分布的改善。这些发现将病毒-肿瘤-基质相互作用定位为病毒治疗反应的核心机制轴，并为结直肠癌及其他恶性肿瘤中合理病毒-药物组合策略的转化研究和临床开发提供了强有力的依据。