摘要：肿瘤知情型循环肿瘤DNA（ctDNA）可在治愈性切除后的结直肠癌（CRC）中检测分子残留病灶（MRD），但早期干预能否改善结局尚不确定。ALTAIR是一项嵌入CIRCULATE-Japan平台、评估ctDNA监测并行分子复发时启动治疗的术后辅助策略的随机、双盲、Ⅲ期试验。研究人员将完成标准治疗后出现ctDNA阳性且影像学无疾病的可切除Ⅰ‑Ⅳ期CRC患者按1∶1随机分配至接受曲氟尿苷/替匹嘧啶（FTD/TPI）或安慰剂治疗6个月。主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS）。2020年7月至2023年6月，243例患者被随机分至FTD/TPI组（n=122）或安慰剂组（n=121）。FTD/TPI组中位DFS为9.30个月，安慰剂组为5.55个月（风险比=0.79，95%置信区间：0.60–1.05，P=0.107），未达到主要终点。FTD/TPI增加了≥3级血液学不良事件（73.0%对3.3%），未出现新的安全信号。这些发现表明，在影像学无疾病的ctDNA阳性患者中，FTD/TPI术后辅助干预未能显著改善DFS。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04457297。
ALTAIR试验论文解读
研究背景与意义
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。目前，高危Ⅱ期及Ⅲ期CRC的标准治疗为根治性切除联合辅助化疗（Adjuvant Chemotherapy, ACT），但仍有约20%的Ⅰ‑Ⅲ期患者及40%–60%的可切除寡转移患者复发。循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）可在微小残留病灶阶段敏感地提示分子复发，但“在ctDNA转阳而影像学尚未复发时早期干预能否改善预后”一直缺乏高级别证据。
为此，研究人员在CIRCULATE‑Japan平台下开展了ALTAIR Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验，评估对完成标准治疗、ctDNA阳性但无影像学复发的可切除CRC患者，给予曲氟尿苷/替匹嘧啶（Trifluridine/Tipiracil, FTD/TPI）作为术后辅助干预的疗效与安全性。该论文发表于《Nature Medicine》。
主要技术方法与队列
研究人员采用平台化设计：先在GALAXY观察性研究中纳入日本与中国台湾地区152个中心的5,514例可切除CRC（0–Ⅳ期），用肿瘤知情型个性化检测（Signatera）动态监测ctDNA。将术后任何时间点（1–24个月）ctDNA阳性、影像学无复发、且已完成/省略标准治疗的患者，按1∶1随机分至FTD/TPI组或安慰剂组，治疗6个月（28天为一周期：用药5天/停2天，重复2周期后停14天）。主要终点为研究者评估的无病生存期（Disease‑Free Survival, DFS）；关键次要终点含ctDNA清除率、总生存期（Overall Survival, OS）、安全性及生活质量（EORTC QLQ‑C30、EQ‑5D‑5L）。事后还进行了独立盲态中心影像复核。统计假设为安慰剂组中位DFS 8个月，FTD/TPI降低复发风险1/3（HR=0.667），α=0.05，效能80%，计划240例及190个事件。
研究结果
患者队列
2020年7月–2023年6月，GALAXY中1,104例术后任一时间点ctDNA阳性，其中243例纳入ALTAIR（FTD/TPI组122例，安慰剂121例），全部进入意向治疗（ITT）、全分析集（FAS）和安全集。基线均衡：男58.4%，<70岁63.8%，左半结肠/直肠71.2%；分期Ⅰ期4.1%、Ⅱ期23.9%、Ⅲ期44.9%、Ⅳ期24.2%；46.1%曾接受ACT。入组时间窗：分子残留病灶（MRD）窗（术后2–10周，ACT前）23.9%，治疗期间窗13.6%，随访监测窗62.6%。中位随访23.29个月。FTD/TPI组和安慰剂组分别有72例和59例完成治疗；停药主因为疾病复发。与非ALTAIR的ctDNA阳性筛查失败人群相比，入组者的基线ctDNA水平更低。
治疗疗效
总体人群：FTD/TPI组中位DFS 9.30个月（95%CI：7.92–10.84），安慰剂5.55个月（4.17–7.33）；HR=0.79（95%CI：0.60–1.05，P=0.107），未达预设显著性，主要终点未满足。6个月DFS率：FTD/TPI 70.5%（61.5–77.7）对安慰剂45.5%（36.4–54.0）。
亚组：Ⅳ期寡转移人群显著获益（HR=0.53，P=0.012；中位DFS 9.7对3.9个月）；Ⅰ–Ⅲ期无显著获益（HR=0.86，P=0.375）。按入组窗：MRD窗和监测窗的6个月DFS有数值改善（P=0.035及<0.001），治疗期间窗数值更差（样本小）。二次无病生存（DFS2）及治疗完成率两组相似（完成率~78%，P=0.798）。OS数据尚不成熟（24例事件）。
事后独立盲态中心影像复核（探索性敏感性分析）
对242例基线及随访影像进行盲态中心复核，与地方评估一致率95.9%（Cohen’s κ=0.866），仅10例再分类。按中心裁定事件：FTD/TPI中位DFS 9.23个月，安慰剂5.55个月（HR=0.75，95%CI：0.55–0.98，P=0.0406）。影响点分析显示结果非单例驱动，但该分析为事后探索，不改变ITT人群主要终点未达标结论。
术后ctDNA状态及水平与DFS的关联
按MRD窗ctDNA分层：阳性（HR=0.72，P=0.079）与阴性（HR=0.91，P=0.662）均未显著获益。基线平均肿瘤分子数/毫升（Mean Tumor Molecules/ml, MTM/ml）随分期升高：Ⅰ期0.19、Ⅱ期0.29、Ⅲ期0.38、Ⅳ期0.68（Kruskal–Wallis P=0.07264），提示分子负荷与解剖负荷相关。
ctDNA清除及其与DFS的关联
研究治疗结束后的首次评估ctDNA清除率：FTD/TPI 17.2%（95%CI：11.0–25.1）对安慰剂12.4%（7.1–19.6，P=0.367）。按动态分为：持续清除（系列阴性）、短暂清除（阴转后复阳）、未清除（持续阳性）。
持续清除（N=25）、短暂清除（N=63）、未清除（N=147）的中位DFS分别为未达到、11.76个月、4.37个月；与持续清除比，未清除HR=17.42（P<0.0001），短暂清除HR=6.23（P=0.0001）。OS趋势一致。
组内基线MTM/ml：FTD/TPI组未清除0.95、短暂0.18、持续0.40；安慰剂组0.64、0.11、0.07。模式分布：FTD/TPI组持续/短暂/未清除为9.2%/39.2%/51.7%，安慰剂组12.2%/13.9%/73.9%，提示ctDNA动态是治疗后预后标志。
安全性与不良事件
任意级别不良事件（AE）：FTD/TPI 98.4%对安慰剂57.0%；≥3级AE：73.0%对3.3%。FTD/TPI组≥3级中性粒细胞减少56.6%、白细胞减少17.2%。因AE剂量下调37.7%，≥1次漏服95.1%（安慰剂0.8%和11.6%）。无治疗相关死亡，无新安全信号。鉴于主要终点未满足，需权衡高血液学毒性与DFS的探索性差异。
患者报告结局
EORTC QLQ‑C30：FTD/TPI组治疗期间全球健康/生活质量暂时下降（第8周P=0.028），治疗后（24周后）组间差异小。部分功能子量表（躯体、角色、认知、社会）在个别时点优于安慰剂；症状量表中仅第40周食欲丧失改善显著。EQ‑5D‑5L及视觉模拟评分：除第40周外，安慰剂组多数时点改善更一致。
讨论总结翻译与凝练
ALTAIR是首个完成入组的“分子复发即治疗（Treat On Molecular Recurrence, TOMR）”Ⅲ期试验。在方案预设的ITT分析中，FTD/TPI并未显著改善ctDNA阳性、影像学无复发CRC患者的DFS（HR=0.79，P=0.107），未达主要终点。
探索性分析显示，基线分子负荷更高的寡转移Ⅳ期人群有显著DFS获益（HR=0.53），且事后中心影像复核示全人群HR=0.75（P=0.0406），但均为非预设分析。与DYNAMIC‑Ⅲ（Ⅲ期ctDNA指导升降级未显优）及PEGASUS（伊立替康升阶可清ctDNA但临床获益不明）相比，ALTAIR采用统一干预（FTD/TPI对安慰剂），更清晰反映药物在MRD场景的效应。未来可探索FTD/TPI联合抗血管生成药（如贝伐珠单抗）的MRD策略。
FTD/TPI在本人群中的高≥3级血液学毒性（尤其是中性粒细胞减少~57%）与整体人群的适度、不显著DFS差异，强调需权衡负担与获益。
局限性包括：主要分析未达显著性；中心影像复核为事后；入组跨MRD/治疗期间/监测窗异质性；OS尚不成熟（中位随访~2年，24例死亡）；未前瞻收集后线治疗，难以评估对后续治疗序列的影响。此外，试验设计排除了影像复发病例，可能低估/混淆了可治愈窗口的真实治疗效应；实际安慰剂组中位DFS（5.55个月）低于初始假设（8个月），而FTD/TPI的复发延迟效应在24个月时减弱（HR趋向0.92），更符合“推迟而非治愈”模式。
综上，尽管ALTAIR未达预设主要终点，其数据支持MRD导向的术后/辅助干预可行性，并提示更高分子负荷（如寡转移Ⅳ期）或特定时间窗（MRD/监测）可能更适宜TOMR策略。未来需统一干预、预设中心影像、兼顾自发ctDNA清除及真实世界复发时序的试验设计，以明确ctDNA指导下最佳药物选择与时机。
