在肠促胰素模拟物（如替尔泊肽，tirzepatide）治疗过程中，减重伴随的瘦体重丢失与总体重丢失成比例，可能对健康和功能产生不利影响。Apitegromab是一种在研的全人源单克隆抗体，可选择性抑制肌生长抑制素（myostatin）活化，从而能够增加肌肉量。在随机、双盲、安慰剂对照的2期EMBRAZE研究中，超重或肥胖成人受试者（n=102）按1:1随机分配接受替尔泊肽联合apitegromab（10 mg·kg−1）或替尔泊肽联合安慰剂治疗。在第24周时，尽管两组间总体重减轻程度相似，apitegromab组较安慰剂组最小二乘均值（80%置信区间（CI））少丢失1.9（1.2−2.7）kg瘦体重（P=0.0014），相对于安慰剂实现了54.9%的瘦体重保留。在apitegromab组受试者中，apitegromab谷浓度和药代动力学标志物总潜伏态肌生长抑制素（total latent myostatin）均随时间升高，并在大约16周后达到平台期。不良事件（AEs）发生率（%（95% CI））在apitegromab治疗受试者与安慰剂治疗受试者间总体相似，分别为39/51（76%（63−86%））和36/51（71%（57−81%））的受试者发生AE。严重不良事件（SAEs）在两组间均衡，每组各有1/51（2%（0−10%））的受试者发生SAE。总之，这项概念验证研究表明，apitegromab选择性靶向肌生长抑制素在联合替尔泊肽治疗时具有良好的耐受性，并能有效保留瘦体重。ClinicalTrials.gov注册号：NCT06445075。
超重和肥胖的全球流行对公共卫生构成重大挑战。肠促胰素模拟物（incretin mimetic therapies），包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双重受体激动剂，已显著改善患者的临床结局，包括显著减重和降低不良心血管事件风险。然而，肠促胰素模拟物治疗伴随的瘦体重丢失约占总体重减轻的25%−40%。瘦体重主要由骨骼肌组成，对体力活动和整体健康至关重要。较高的瘦体重与较高的代谢率、改善的胰岛素敏感性以及较低的2型糖尿病风险相关。因此，在药物减重过程中，瘦体重保留是一个重要的考量因素。
肌生长抑制素（myostatin，一种转化生长因子β（TGFβ）超家族生长因子成员）调控骨骼肌分解代谢，使其成为肌肉萎缩和药物减重期间肌肉保留的潜在靶点。尽管经过数十年的尝试，靶向肌生长抑制素的临床获益直至最近才得以证实，此前失败的原因包括缺乏靶点选择性导致的脱靶副作用，或因疾病选择不当、试验设计欠佳而无法证明疗效。Apitegromab是一种在研的全人源单克隆抗体，选择性结合肌生长抑制素前体形式以强效抑制其活化，而对其他TGFβ超家族成员无活性。在肌肉萎缩小鼠模型中，apitegromab可增加总体瘦体重、肌纤维大小和肌力。在2期TOPAZ试验和3期SAPPHIRE试验中，apitegromab治疗改善了脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的运动功能。这些研究表明，选择性靶向肌生长抑制素在药物减重管理中具有保留肌肉的治疗潜力。
该研究报道了2期EMBRAZE试验（NCT06445075）的结果，该试验为随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估在超重或肥胖成人中使用肠促胰素模拟物进行药物减重管理时，apitegromab的有效性和安全性。
该研究采用的主要关键技术方法包括：多中心随机双盲安慰剂对照试验设计，受试者来源于美国7个研究中心；每4周静脉输注一次apitegromab（10 mg·kg
−1）或安慰剂，共24周；替尔泊肽按说明书滴增至最大维持剂量15 mg每周；主要终点采用双能X线吸收测定法（DEXA）评估第24周瘦体重变化；次要终点包括体重、总脂肪量及DEXA体成分参数变化；探索性终点包括第32周DEXA评估、手持握力计测定的力量产出、椅子坐立试验重复次数以及心代谢标志物（如糖化血红蛋白（HbA
1C））；药代动力学/药效学评估采用血清apitegromab谷浓度和总潜伏态肌生长抑制素作为靶点结合标志物；安全性评估包括不良事件、临床实验室指标、生命体征、心电图及抗药抗体（ADAs）检测；统计分析采用线性回归模型控制基线体重、基线瘦体重、年龄和性别，以20%双侧显著性水平进行。
研究结果部分，药代动力学/药效学结果显示，apitegromab组受试者中，apitegromab谷浓度稳步升高，第16周达到稳态水平；作为药效动力学标志物的潜伏态肌生长抑制素浓度在首次给药后显著升高，约第16周达到平台期并在整个治疗期间持续升高，表明成功的靶点结合。尽管受试者间血清apitegromab浓度差异超过两倍，但总潜伏态肌生长抑制素水平差异极小，提示10 mg·kg
−1剂量足以实现靶点饱和。两组间替尔泊肽谷浓度相似。
有效性分析显示，第24周时，apitegromab治疗显著减少瘦体重丢失，较安慰剂多保留1.9 kg瘦体重（最小二乘均值（80% CI）：1.2−2.7 kg，名义P=0.0014）。Apitegromab组瘦体重丢失为1.6 kg（0.8−2.3），安慰剂组为3.5 kg（2.8−4.1），相对保留54.9%瘦体重。两组总体重减轻相似（apitegromab组11.2 kg（9.6−12.7）对比安慰剂组12.5 kg（11.1−13.9）），瘦体重丢失分别占总体重减轻的14.6%（10.5−18.7%）和30.2%（26.4−33.9%）。相应地，apitegromab组脂肪量丢失占总体重减轻的比例更大（85.3%（81.2−89.5%），即8.5 kg（7.4−9.6）），而安慰剂组为69.5%（65.7−73.3%），即8.0 kg（7.0−9.0）。其他次要终点或体成分参数，包括内脏脂肪、皮下脂肪和躯干脂肪的变化，在apitegromab组和安慰剂组间相似。该研究还包括第32周的探索性评估（停止两种干预后8周），此时apitegromab与安慰剂间瘦体重差异仍具有统计学意义（最小二乘均值（80% CI）：0.9（0.3−1.5），名义P=0.0480）。第24周和第32周的其他探索性终点中，心代谢参数或躯体功能变化未见显著组间差异。事后探索性疗效分析证实了主要分析结果，治疗效应估计未受研究中心影响，且不同性别间结果方向一致。
安全性结果显示，AE发生率在apitegromab组（76%（39/51），95% CI：63−86%）和安慰剂组（71%（36/51），95% CI：57−81%）间总体相似。总体而言，胃肠道AE为最常报告的事件。在apitegromab组中发生率≥10%且较安慰剂组高≥5%的AE包括恶心、乏力和头痛。这些AE大多程度轻微，随持续治疗而缓解，无一例为SAE或导致治疗终止。SAE（apitegromab组：2%（1/51），95% CI：0−10%；安慰剂组：2%（1/51），95% CI：0−10%）和导致终止的AE（apitegromab组：4%（2/51），95% CI：1−13%；安慰剂组：6%（3/51），95% CI：2−16%）在两组间均衡，无一例判定与apitegromab相关。Apitegromab组两名受试者终止治疗：一例发生上腹痛SAE，缓解后判定与替尔泊肽相关；另一例在开始高强度力量训练后出现非严重的肌酸磷酸激酶（CPK）升高AE，因方案规定标准而终止研究药物，该事件缓解后归因于体力活动。所有接受治疗受试者在多个时间点评估了临床实验室结果、生命体征和心电图参数，apitegromab组与安慰剂组间未见显著发现。无一例受试者符合Hy法则或出现Fridericia校正QT间期（QTcF）>480 ms。Apitegromab组6%（3/51）受试者后基线抗药抗体检测呈阳性，这些抗药抗体为一过性（即仅在一两次访视中出现，末次访视为阴性）且为最低滴度（≤10）。这些一过性抗药抗体阳性受试者中未见显著安全性事件，包括无超敏反应、无SAE或与apitegromab相关的导致终止的AE。
讨论部分，研究人员指出GLP-1受体激动剂和GLP-1/GIP双重受体激动剂对肥胖患者减重高度有效，但伴随瘦体重丢失及相应的潜在不良健康风险。与既往研究一致，EMBRAZE中接受替尔泊肽和安慰剂的成人瘦体重丢失占总体重减轻的30.2%（26.4−33.9%）。相比之下，替尔泊肽联合apitegromab 10 mg·kg
−1时，仅14.6%（10.5−18.7%）的总体重减轻归因于瘦体重丢失。Apitegromab选择性抑制肌生长抑制素实现了相对于安慰剂54.9%的瘦体重保留，且治疗组间总体重减轻相似，表明在GLP-1减重管理中实现了瘦体重保留。这些发现拓展了SMA中功能改善的试验结果，提示选择性肌生长抑制素抑制具有更广泛的治疗潜力。血清总潜伏态肌生长抑制素的升高支持apitegromab组受试者中强劲且持久的靶点结合。尽管受试者间血清apitegromab浓度差异超过两倍，但总潜伏态肌生长抑制素水平差异极小，表明10 mg·kg
−1剂量足以实现靶点饱和。Apitegromab治疗耐受性良好，AE、SAE和导致终止的AE发生率与安慰剂相似，其安全性特征与apitegromab作用机制及替尔泊肽已知安全性特征一致。Apitegromab选择性靶向结构独特的肌生长抑制素前体，不结合其他靶点，从而最小化不良副作用。
研究局限性包括：主要疗效分析基于完成24周治疗的受试者，尽管基于意向治疗（ITT）人群的支持性分析显示一致发现；更长期的研究将有助于更明确地评估体成分的持续效应和长期安全性；排除了包括糖尿病在内的临床显著心代谢异常患者，限制了对瘦体重保留于心代谢参数影响的评估；研究人群相对较小且主要为女性，可能限制了对性别间效应量的评估；基线体重安慰剂组略高，但统计模型中已预设基线体重以控制潜在混杂；尽管受试者接受了关于体力活动的标准化咨询，但体力活动水平未客观收集，其变异性可能混杂数据解读；DEXA扫描在区分瘦体重内各组分方面存在局限性，准确性受水合状态影响；该2期研究采用20%双侧显著性水平（未进行多重性调整），因此置信区间宽度须在此框架内解读。
研究人员综合上述内容得出结论：尽管存在这些局限性，该研究结果显示apitegromab治疗后瘦体重保留增加，与确立的肌生长抑制素生物学、临床前模型证据以及SMA研究中的一致临床发现相符。EMBRAZE的结果首次在21岁以上参与者中证实了apitegromab的疗效。肠促胰素模拟物治疗对超重和肥胖个体是有效的药物减重手段，但与其他减重方法一致，总体重减轻的很大一部分归因于瘦体重丢失。EMBRAZE的结果证实了高选择性抗肌生长抑制素抗体在替尔泊肽治疗期间保留瘦体重的临床概念验证。这项研究发表在《Nature Medicine》上。
