帕金森病嗅觉减退之谜：探索特异性气味丧失的真相与意义

时间：2025年4月5日

来源：npj Parkinson's Disease

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为解决帕金森病（PD）嗅觉减退是否存在特异性气味模式的争议，研究人员以帕金森病进展标记倡议（PPMI）数据为基础开展相关研究。结果表明 PD 相关嗅觉减退与一般嗅觉减退无独特差异，该研究为 PD 早期检测提供新思路。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD），这一神经退行性疾病，如同隐匿在身体暗处的 “杀手”，悄然影响着患者的生活。目前，PD 主要依据典型的运动症状，如运动迟缓（bradykinesia）、肌强直（rigidity）和震颤（tremor）来诊断。然而，这些症状往往在黑质纹状体出现较严重的退化时才显现，这也使得针对临床确诊 PD 患者的神经保护试验效果不佳。因此，早期检测对于开发能改变疾病进程的疗法至关重要，而寻找合适的生物标志物成为了关键。

嗅觉减退（hyposmia）作为 PD 的一个敏感临床生物标志物，在早期 PD 诊断中具有重要意义。据研究，约 90% 的 PD 患者会出现嗅觉减退，且其可在运动症状出现前至少 4 年就已存在，还与脑脊液中异常的 α -synuclein 聚集有关。不过，嗅觉减退的特异性较差，多种常见原因和疾病都可能导致嗅觉功能障碍。近三十年来，PD 是否存在特异性的气味选择性嗅觉减退一直备受争议。此前研究在方法上存在诸多问题，如以健康人为对照，样本量小且异质性大，使用不同的嗅觉测试方法，以及研究方法的严谨程度参差不齐等。为了解开这些谜团，来自英国伦敦玛丽女王大学（Queen Mary University of London）等机构的研究人员开展了此项研究，研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上。

研究人员开展此项研究主要运用了以下几种关键技术方法：

数据收集：从帕金森病进展标记倡议（PPMI）的临床研究（PPMI Clinical）和远程数据收集研究（PPMI Remote）中获取数据。PPMI Clinical 主要招募近期诊断（≤2 年）且未接受过 PD 药物治疗的患者；PPMI Remote 则通过广泛宣传，从普通人群中筛选可能存在 PD 风险的个体78。
嗅觉测试：使用宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试（University of Pennsylvania Smell Identification Test，UPSIT）评估参与者的嗅觉功能。根据年龄和性别特异性阈值，将 UPSIT 得分处于第 15 百分位及以下的参与者定义为嗅觉减退9。
数据分析：运用多种机器学习（Machine Learning，ML）算法，如岭回归（Ridge Regression）、随机森林（Random Forest）、XGBoost 等，对数据进行分析。同时，使用 Shapley 加性解释（SHapley Additive exPlanations，SHAP）框架来探究特定 UPSIT 反应对模型性能的重要性1011。

下面来看具体的研究结果：

参与者选择与队列比较：研究人员从 PPMI 数据中筛选出 194 名患有 “PD 嗅觉减退” 的参与者，并从 PPMI Remote 中随机选取 194 名年龄和性别匹配的 “非 PD 嗅觉减退” 参与者。通过比较不同队列中参与者对 UPSIT 项目的正确回答率发现，PD 患者的 UPSIT 得分整体低于非 PD 患者，但在仅比较嗅觉减退参与者时，两者的正确答案分布相似，这表明 PD 相关嗅觉减退和全因性嗅觉减退在 UPSIT 反应上具有可比性12。
PD 嗅觉减退与非 PD 嗅觉减退的差异：卡方检验显示，“PD 嗅觉减退” 和 “非 PD 嗅觉减退” 参与者对松香味、肉桂味、肥皂味等多种气味的正确识别率存在显著差异。然而，在进行多重比较校正后，只有松香味和肉桂味的差异仍具有统计学意义3。
机器学习模型预测：研究人员训练了多个机器学习模型，以基于 UPSIT 反应预测 “PD 嗅觉减退”。在发现队列中，表现最好的模型准确率为 68%，在独立验证队列中，准确率最高为 63% ，虽高于随机猜测的 50%，但整体表现仍欠佳。SHAP 分析表明，某些 UPSIT 反应，如正确识别松香味（与非 PD 嗅觉减退相关）、肉桂味（与 PD 嗅觉减退相关）以及将披萨误认成泡泡糖等，对模型预测有重要影响45。
PD 与非 PD 的区分：当不考虑嗅觉减退状态，直接比较 PD 和非 PD 参与者时，最好的模型在发现队列和独立验证队列中区分 PD 和非 PD 的准确率均为 86%，但这一结果与简单地将 UPSIT 得分 < 30 作为 PD 的判断标准的准确率相同，说明模型很大程度上是基于整体得分而非特定反应模式进行预测6。

研究结论和讨论部分指出，该研究表明 PD 与其他原因导致的嗅觉减退相比，在对特定气味的感知上并没有独特的影响。虽然某些 UPSIT 反应对模型预测有重要贡献，但鉴于模型整体表现不佳，这些特征的实际相关性仍有待进一步研究。尽管如此，嗅觉测试对于 PD 研究仍具有重要价值，简化版的 UPSIT 可作为一种简单且经济有效的方法，用于识别嗅觉减退个体，进而进行更有针对性的 PD 特异性研究。未来，若能优化检测流程，结合多种生物标志物和机器学习模型，有望提高 PD 早期检测的准确性和有效性。此外，研究还存在一些局限性，如 “非 PD” 参与者可能包含一些前驱期病例，嗅觉减退的临界值可能受到样本特征的影响等，这些都为后续研究提供了方向。这项研究为深入了解 PD 的发病机制和早期检测提供了重要的参考，对推动 PD 相关研究具有重要意义。