首都医科大学肿瘤研究新进展登权威期刊

时间：2011年5月3日

来源：生物通

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近日首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所刘福生教授与加拿大哥伦比亚大学神经外科脑研究中心William Jia教授展开合作在对恶性脑胶质瘤的治疗研究中取得突破性进展。相关研究成果发表在国际知名刊物《脑研究》（Brain Research）杂志上。

生物通报道近日首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所刘福生教授与加拿大哥伦比亚大学神经外科脑研究中心William Jia教授展开合作在对恶性脑胶质瘤的治疗研究中取得突破性进展。研究发现，将融合基因工程化的溶瘤病毒融入体外培养的胶质瘤干细胞中，不仅能够显著抑制胶质瘤干细胞的活性，降低肿瘤细胞的侵袭能力，且能表达具有生物活性的内皮抑素－血管生成抑素（Endo-Angio）融合蛋白，展示了良好的治疗前景。相关研究成果发表在国际知名刊物《脑研究》（Brain Research）杂志上。

脑胶质瘤的发病率约占颅内原发肿瘤的50%，每年全球约有近60万中青年人死于该病，对于脑胶质瘤的治疗，一直是神经外科领域一道最棘手的研究课题。尽管通过手术、放疗、化疗等综合治疗能延长患者生命，但是多数恶性胶质瘤患者中位生存期仅为12~18个月，临床迫切需要寻找新的治疗方法。

研究发现，胶质瘤靶基因有多种，而基因的表达依赖于细胞的长期存活，其中以肿瘤的血管生成作为靶点，通过抑制血管的形成达到基因治疗是最具潜力的方法之一。通过基因工程化的溶瘤病毒，不仅可发挥溶瘤病毒强大的裂解肿瘤细胞的特性，而且能够抑制肿瘤血管的生成，对脑恶性肿瘤的治疗具有重要的意义。为此，刘福生等采用的基因工程化的溶瘤病毒是在天然HSV-1病毒F株基础上，将病毒基因组中ICP34.5和ICP6的双基因敲除，插入人Endo-Angio融合基因进行改造，以使该病毒既具有溶解肿瘤干细胞的溶瘤性质，又能够使肿瘤细胞在溶解前表达Endo-Angio外源基因，从而抑制干细胞血管巢内的血管形成。

为了证实溶瘤病毒的独具作用，刘福生等从20例恶性胶质瘤标本中成功分离出4例具有干细胞特征的胶质瘤干细胞，用于研究溶瘤病毒对胶质瘤干细胞的溶瘤作用，并观察Endo-Angio外源基因的表达及其活性。

结果发现，分离出的胶质瘤干细胞成球状生长，CD133及Nestin表达阳性，溶瘤病毒在肿瘤细胞内复制到一定的数量后，能够溶解肿瘤细胞，并能选择性的杀伤肿瘤细胞而对正常细胞没有影响；感染溶瘤病毒后仍存活的胶质瘤干细胞，不再具有形成继发性细胞球的能力，即使加入血清诱导也不再具有贴壁分化的能力；同时，肿瘤细胞溶解前48小时，肿瘤干细胞还能够表达具有生物活性的外源融合基因Endo-Angio蛋白。

尽管该病毒类似的1716、G207已经完成了临床Ⅰ期试验，并获得了较为理想的治疗效果。但是，对于该类病毒经基因工程化，是否具有基因在肿瘤干细胞的表达，存有争议。该项研究不仅证实了该类病毒的溶瘤作用，而且通过研究证实了基因工程化的溶瘤病毒具有外源基因的表达，其疗效有望好于1716及G207，为病毒-基因治疗脑恶性胶质瘤开辟了新的治疗途径。

刘福生教授认为，该种治疗方法结合了溶瘤病毒及基因治疗的双重优点，有望成为未来临床脑恶性胶质瘤的一种新的治疗方法。

（生物通：何嫱）

作者简介：
刘福生
男，1965年生人，博士（后），研究员，教授，研究生导师，主任。

1987年大学毕业，1990.9~1993.7年师从山东医科大学神经外科张成教授获硕士学位，1996.9~1999.7师从山东医科大学神经外科张庆林教授并获博士学位，1999.9~2001.7首都医科大学北京市神经外科研究所师从王忠诚院士从事树突状细胞免疫治疗脑胶质瘤的博士后研究。其研究成果在《健康报》、《中国医药报》、《首都医科大学学报》等多家报纸以《我国免疫治疗胶质瘤研究前景可喜》为题报道了博士后研究成果。2002.5~2004.12在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）师从Roscoe O. Brady教授（美国科学院院士，曾三次获诺贝尔奖提名）从事Lentivirus基因治疗载体的构建及VP22融合蛋白在基因治疗当中的作用研究。

现在北京天坛医院神经外科—脑胶质瘤治疗中心及北京市神经外科研究所脑肿瘤研究中心工作，并任北京市神经外科研究所脑肿瘤研究中心主任，共发表论文50余篇，承担或负责《国家自然科学基金》3项，“八六三”子课题1项，《北京市自然科学基》2项，山东省“九五”攻关课题1项，山东省卫生听课题2项。获山东省优秀毕业生，省级科技进步奖1项，三等奖1项，教育部提名的国家科技进步二等奖1项，山东省自然科学三等奖1项，作为课题的主要参与人获山东省十大科技成果奖1项，参编著作3部，主编著作1部。为《国家自然科学基金》及科技部“八六三”课题评审专家。

2004年回国后在北京市神经外科研究所所长王忠诚院士的领导下成立了脑肿瘤研究中心。该中心目前由归国留学人员2名，博士生多名等组成的具有思维灵敏的科研团队。成立两年来，承担《国家自然科学基金》、《北京市自然科学基金》、《归国留学基金》等多项课题，培养博士生一名，硕士研究生多名，并有多名科研人员在本中心完成了课题研究，并在世界上首次将抗人内皮因子（Endorstatin）联合抗人血管生成因子（Angiostatin）融合基因修饰的重组I型单纯疱疹病毒应用于临床研究。已治疗了25例病人，获得了较好的疗效。

积极开展对外交流，与美国国立卫生研究院签订了利用其转基因动物模型从事科学研究的协议与美国康奈尔大学（Cornell University)合作从事脑肿瘤手术后细胞治疗的研究（Using DNANO Systems’s propriety DNA gel）等。