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非典型溶血尿毒综合症(aHUS)是一种隐性孟德尔遗传疾病。现有的研究表明该疾病的发病机理可能与某些补体级联放大反应通路蛋白的基因突变相关（补体包括CFB，CFH，CFI，C3，MCP，THBD），而这些突变会引起其下游的级联放大反应被激活，从而导致aHUS病发。但是，几乎有一半的aHUS病人却找不到遗传学或免疫学方面的病因。作者对aHUS发病机理进行深入研究，找出那一半aHUS病人的病因。
图注：图a和图b为挑选进行测序的家系以及后期致病位点PCR验证结果，图c为扩大样本实验后确认的致病基因上的数种突变类型。
背景：
非典型溶血尿毒综合症(aHUS)是一种隐性孟德尔遗传疾病。现有的研究表明该疾病的发病机理可能与某些补体级联放大反应通路蛋白的基因突变相关（补体包括CFB，CFH，CFI，C3，MCP，THBD），而这些突变会引起其下游的级联放大反应被激活，从而导致aHUS病发。但是，几乎有一半的aHUS病人却找不到遗传学或免疫学方面的病因。
目的：
对aHUS发病机理进行深入研究，找出那一半aHUS病人的病因。
方法：
对两个患有未知原因aHUS家庭的7个样本进行了外显子组测序，其中包括4个aHUS病人和3个正常人。找出致病基因后扩大样本量(83名未知原因aHUS患者)，使用传统PCR测序方法验证结果。
结果与结论：
在对比了正常人的外显子组序列后，发现这些aHUS病人的DGKE基因都存在突变。其中1号家庭患者表现为纯合的突变，而2号家庭患者表现为复合杂合突变。样本扩大实验发现其中有7个家系在这个基因上也出现了各种形式不一的突变。其中6个家系为父母遗传的纯合或复合杂合突变，1个家系为患者自身新产生的突变。
在这一发现的基础上，作者进行了DGKE的生物学功能研究，通过一系列分子生物学试验方法，确认了该基因的突变引起的表达沉默最终会导致DAG-PKC通路的激活，影响血栓形成，并最终引发aHUS，从分子生物学的角度对aHUS的发病机理做出了一个很好的解释。
参考文献：
Lemaire M, Frémeaux-Bacchi V, et al. Recessive mutations in DGKE cause atypical hemolytic-uremic syndrome. Nat Genet. 2013 Mar 31.
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