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脑室旁灰质异位（periventricular heterotopia）是一类大脑皮层发育畸形，表现为在脑室旁出现异常的神经元聚集。
1月14日，中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所熊志奇研究组在《神经科学杂志》发表了题为《Rcan1缺乏引起神经元迁移缺陷并引发脑室旁灰质异位》的研究论文。该论文报道了钙调磷酸酶调节蛋白Rcan1在大脑皮层的发育以及脑室旁灰质异位发生过程中的重要作用。
脑室旁灰质异位（periventricular heterotopia）是一类大脑皮层发育畸形，表现为在脑室旁出现异常的神经元聚集。诱发脑室旁灰质异位的分子机制至今仍不明确。在这项研究中，熊志奇研究组发现一个与唐氏综合症相关的基因——钙调磷酸酶调节蛋白1（Regulators of calcineurin 1，RCAN1）——在大鼠皮层发育过程中发挥重要作用。
利用短发夹RNA（shRNA）下调Rcan1的表达会影响神经前体细胞的增殖以及神经元的放射状迁移，并且导致脑室旁灰质异位的发生。细丝蛋白A（Flna）是一种纤维型肌动蛋白（F-actin）的交联蛋白，对于细胞骨架的重构以及细胞的迁移是必需的。Flna的突变是导致人类罹患脑室旁灰质异位症的重要遗传因素。
该研究进一步显示，敲减Rcan1的表达会引起Flna的表达下调。此外，在敲减Rcan1的神经元中过表达Flna可以挽救细胞的迁移缺陷。这项研究工作的结果表明Rcan1可以通过调控Flna的表达参与神经元的放射状迁移。Rcan1-Flna信号通路的异常可能是引发脑室旁灰质异位的一种分子机制。
该课题是由博士生李扬等在熊志奇的指导下完成。课题受到国家自然科学基金以及科技部“973”项目的支持。
图A和B显示敲减Rcan1后导致了大鼠皮层出现脑室旁灰质异位；图C显示对B中方框标示区域进行放大观察可见该区域中的细胞具有神经突起样的结构（箭头所示）；图D显示Rcan1通过调控Flna mRNA的表达参与神经元的迁移。
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原文摘要：
Rcan1 deficiency impairs neuronal migration and causes periventricular heterotopia.
Periventricular heterotopia (PH) is a cortical malformation characterized by aggregation of neurons lining the lateral ventricles due to abnormal neuronal migration. The molecular mechanism underlying the pathogenesis of PH is unclear. Here we show that Regulators of calcineurin 1 (Rcan1), a Down syndrome-related gene, plays an important role in radial migration of rat cortical neurons. Downregulation of Rcan1 by expressing shRNA impaired neural progenitor proliferation and led to defects in radial migration and PH. Two isoforms of Rcan1 (Rcan1-1 and Rcan1-4) are expressed in the rat brain. Migration defects due to downregulation of Rcan1 could be prevented by shRNA-resistant expression of Rcan1-1 but not Rcan1-4. Furthermore, we found that Rcan1 knockdown significantly decreased the expression level of Flna, an F-actin cross-linking protein essential for cytoskeleton rearrangement and cell migration, mutation of which causes the most common form of bilateral PH in humans. Finally, overexpression of FLNA in Rcan1 knockdown neurons prevented migration abnormalities. Together, these findings demonstrate that Rcan1 acts upstream from Flna in regulating radial migration and suggest that impairment of Rcan1-Flna pathway may underlie PH pathogenesis.
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