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来自清华大学、四川大学及北京生命科学研究所的研究人员报告称，他们采用冷冻电子显微镜（cryo-EM）获得了分辨率为6.6埃的PrgJ-NAIP2-NLRC4复合物结构，由此揭示出了NLRC4受诱导自我复制的结构和生物化学基础。相关研究论文发布在10月8日的《科学》（Science）杂志上。
生物通报道 来自清华大学、四川大学及北京生命科学研究所的研究人员报告称，他们采用冷冻电子显微镜（cryo-EM）获得了分辨率为6.6埃的PrgJ-NAIP2-NLRC4复合物结构，由此揭示出了NLRC4受诱导自我复制的结构和生物化学基础。相关研究论文发布在10月8日的《科学》（Science）杂志上。
清华大学生命科学学院的柴继杰（Jijie Chai）教授及隋森芳（Sen-Fang Sui）院士是这篇论文的共同通讯作者。
NLR是天然免疫系统中一类重要的胞浆型模式识别受体，能够感受外源入侵和内源性的危险信号（延伸阅读：中国科技大学Cell发表免疫学新成果）。目前普遍认为，NLR在固有免疫应答的调控和抵抗病原体入侵的过程中发挥重要的作用。NLR功能失调与多种人类疾病相关。NLRs识别病原相关分子模式(PAMPs)或宿主源性危险元件，可触发NLR寡聚体化及活化。寡聚体化的NLRs随后直接或通过接头蛋白——凋亡相关斑点样蛋白 (ASC)来招募(pro-Casp1)，形成炎性小体催化Casp-1激活。Casp-1一旦激活会蛋白水解加工pro-interleukin 1β (pro-IL-1β)和pro-IL-18启动宿主先天免疫反应。
NLRs主要由3个基本结构域组成：（1）LRR结构域：位于NLR分子C端，是一个富含数目不定的亮氨酸重复序列结构域，具有识别配体功能，包括PAMPs和DAMPs。（2）NOD结构域：位于NLR分子的中央，是仅存在于NLR家族成员中的一种结构域，对于NLR的寡聚体化和活化非常重要。（3）效应结构域：位于NLR分子的N端，可以是热蛋白结构域（PYD），也可以是半胱天冬酶活化募集结构域（CARD）。NLRs通过C端LRR结构域维持在一种自抑制状态。
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NLRC4炎性小体可被携带鞭毛蛋白（flagellin）或是III型分泌系统(T3SS)元件的细菌病原体激活。NLRC4炎性小体对于不同细菌配体特异性由NLR凋亡抑制蛋白(NAIPs)决定。在小鼠中，分别是由NAIP5/6和NAIP2介导直接识别细菌flagellin和T3SS杆状蛋白PrgJ。NAIP蛋白的NOD模块是识别两种细菌PAMPs的结构决定子。配体结合诱导NAIP与NLRC4互作，随后它们的复合物发生寡聚体化。有研究提出flagellin-NAIP5-NLRC4炎性小体的组装是遵循一种循序的方式，但目前尚缺乏相关的证据。
在这篇Science文章中，研究人员采用冷冻电子显微镜确定了PrgJ-NAIP2-NLRC4复合物轮样的结构，揭示出NLRC4激活涉及重大的结构重组，构建出了一个寡聚化表面（催化表面）。NLRC4一旦激活会利用这一表面来催化失活的NLRC4活化，自我复制其活化构象形成了轮样结构。NAIP具有一个催化表面匹配NLRC4的其他寡聚化表面（受体表面），确保了一个NAIP足以启动NLRC4寡聚化。
（生物通：何嫱）
生物通推荐原文摘要：
Structural and biochemical basis for induced self-propagation of NLRC4
Responding to stimuli, nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat-containing proteins (NLRs) oligomerize into multi-protein complexes termed inflammasomes mediating innate immunity. Recognition of bacterial pathogens by NLR apoptosis inhibitory proteins (NAIPs) induces NLR family CARD domain-containing protein 4 (NLRC4) activation and formation of NAIP-NLRC4 inflammasomes. The wheel-like structure of a PrgJ-NAIP2-NLRC4 complex determined by cryo-EM at 6.6 angstrom reveals that NLRC4 activation involves substantial structural reorganization that creates one oligomerization surface (catalytic surface). Once activated, NLRC4 utilizes this surface to catalyze the activation of an inactive NLRC4, self-propagating its active conformation to form the wheel-like architecture. NAIP proteins possess a catalytic surface matching the other oligomerization surface (receptor surface) of NLRC4 but not those of their own, ensuring that one NAIP is sufficient to initiate NLRC4 oligomerization.
作者简介：
柴继杰 博士
教授，博导
工作经历
1983.09－1987.07 大连轻工业学院 学士
1987.09－1991.09 丹东鸭绿江造纸厂 助理工程师
1991.09－1994.07 石油化工科学研究院 硕士
1994.09－1997.07 协和医科大学、药物研究所 博士
1997.09－1999.08 中科院生物物理研究所 博士后
1999.09－2004.07 普林斯顿大学 博士后
2004.07－2009.03 北京生命科学研究所 研究员
2009.03－至今 清华大学生命科学学院 教授
研究领域
结构生物学
研究兴趣
本实验室关注并研究在生物学及药学应用中的重要大分子结构与功能。主要通过蛋白晶体衍射的方法及一些细胞生物学、生物化学等手段阐述这些生物大分子在结构和功能上的联系。我们实验室并不局限于已建立的研究框架，还在与北京生命科学研究所的其他研究小组合作，开展联合研究项目。
一个正进行的研究方向将关注于组蛋白的共价修饰调控基因转录的分子机制，主要集中于组蛋白甲基化及去甲基化酶催化机理的研究。另外，一些调控蛋白如何特异性识别不同的组蛋白的共价修饰也属于我们的研究范围。我们另外的一个研究的领域是有关病原菌与宿主间的相互关系。在植物与动物体中，都编码一类高度保守的蛋白质——NBS-LRR蛋白。这类蛋白对动植物种的免疫反应都具有很重要的作用。但是目前我么对病原体激活这类蛋白从而引起免疫反应的分子机制了解的还很少。我们正试图通过结构生物学的方法结合生物化学手段重点研究这一问题。
隋森芳 博士
教授，博士生导师
1964-1970 清华大学精密仪器系系，学士
1978-1981 清华大学工程物理系，硕士
1985-1988 德国慕尼黑工业大学生物物理所，博士
1989-1991 清华大学生物科学与技术系，副教授
1991.1-至今 清华大学生命科学学院（2009年9月以前为生物科学与技术系），教授、博导
2009年当选中国科学院院士
主要科研领域和研究方向
我们利用冷冻电子显微学，结合生物化学、生物物理学和细胞生物学等技术手段，研究（1）蛋白质复合体及复杂蛋白质机器的结构、功能与工作机理；（2）膜蛋白的结构、功能与工作机理；（3）囊泡运输中的分子机制，蛋白质与膜脂的相互作用，生物膜与重大疾病的关系。
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