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一项新研究中，研究小组表明，一种名为年龄相关B细胞(ABC)的免疫细胞是狼疮的重要驱动因素，在小鼠模型中靶向这些细胞可以减少疾病，为新疗法指明了道路。
Kevin Nickerson匹兹堡大学免疫学系研究助理教授
匹兹堡大学的一组研究人员给“了解你的ABC”赋予了新的含义。在发表在《Journal of Experimental Medicine》上的一项新研究中，研究小组表明，一种名为年龄相关B细胞(ABC)的免疫细胞是狼疮的重要驱动因素，在小鼠模型中靶向这些细胞可以减少疾病，为新疗法指明了道路。
免疫系统通常能很好地区分健康的身体组织和潜在的威胁，如细菌或病毒感染。当接触到病原体时，B细胞会产生抗体，帮助身体识别并消除威胁。然后，免疫系统恢复到不那么活跃的监测模式，同时保留先前感染的长期“记忆”。然而，在狼疮等自身免疫性疾病中，B细胞会异常激活，并开始攻击患者自己的器官，包括肾脏、肺和皮肤。
“狼疮的一个标志是与患者自身DNA或RNA结合的高水平自身抗体，”主要作者、皮特大学研究助理教授Kevin Nickerson说。“因为这些遗传物质永远不会从体内清除，免疫系统会不断被重新激活，导致炎症，随着时间的推移，对患者的身体造成很大的损害。”
根据Nickerson的说法，现有的广泛针对B细胞的治疗方法对一些狼疮患者是有效的，但因为它们也会损害产生抗感染抗体的B细胞，这些治疗方法可能会损害免疫力，这表明需要更狭隘的聚焦方法。
在这项新的研究中，Nickerson和他们的团队开始更好地了解ABC在狼疮中的作用。Nickerson解释了这项研究的发现，以及它们对狼疮治疗的未来可能意味着什么。
什么是与年龄相关的B细胞?
年龄相关B细胞是B细胞的一个亚类，首次被确定为在老年人中比年轻人中更常见。研究人员很快发现，这些细胞在患有某些自身免疫性疾病(包括狼疮)的患者以及某些慢性感染(如疟疾和艾滋病毒)的患者中也大量存在。这些发现和其他发现使研究人员提出ABC是一种免疫记忆细胞，在某些类型的慢性炎症免疫反应中形成。在一个健康的人的一生中，它们可能积累得非常缓慢，而在一个年轻的狼疮患者身上，它们的积累速度要快得多。
这项研究的动机是什么?
先前的研究表明，狼疮患者血液中ABC含量较高，通常与症状的严重程度相关，尤其是狼疮性肾炎(肾脏疾病)。ABC被认为是自身免疫记忆B细胞，发育成产生狼疮自身抗体的细胞。在这项研究中，我们开始测试ABC是否确实是狼疮疾病的驱动因素。使用狼疮的临床前小鼠模型，我们非常详细地检查了ABC，研究了它们与其他类型的B细胞的关系，并在这些细胞形成后立即从基因上消耗它们，以观察它们对疾病的影响。
主要发现是什么?
我们最重要的发现是，通过在小鼠肾脏中立即消除ABC来减少ABC的数量，从而减缓或减缓了疾病的进展，这直接证明了ABC在狼疮模型中驱动疾病。我们还发现ABC是B细胞的一个更加多样化的子集，这可能表明它们具有不同的功能，或者在它们的形成过程中涉及多种途径。
我们还证明了ABC确实是制造狼疮自身抗体的细胞的直接前体。尽管它们在某些方面类似于抗病原体记忆B细胞，但它们似乎经历了连续的再激活、增殖和分化周期。这是有道理的，因为它们反应的DNA和RNA总是存在的，所以它们不能完全进入静止状态，不像B细胞中的记忆反应，识别病原体，最终被消除。
这些发现的意义是什么?它们告诉你关于狼疮的潜在治疗方法是什么?
目前临床上的几种狼疮疗法旨在通过直接杀死B细胞或阻断B细胞存活所必需的因素来减少B细胞数量。然而，这些目前可用的疗法是非特异性的，这意味着它们影响所有的B细胞，无论这些B细胞是自反应性的还是针对病原体的。虽然耗尽所有B细胞可以防止狼疮的进展和器官损伤，但它会显著削弱患者对感染的反应能力。
如果正如我们的研究所表明的那样，ABC是狼疮B细胞的致病群体，那么专注于消除这些“坏”细胞，同时保留“好”B细胞的狭隘靶向治疗可能是有益的。要做到这一点，我们需要更全面地了解ABC及其来源，以帮助设计最佳方法。我们的研究有助于理解这一点。
这项研究的下一步是什么?
一个尚未解决的重要问题是，是什么使ABC具有如此高的致病性?它们是如何促进疾病的呢?其中一部分可能是它们在制造自身抗体方面的作用，但我们有理由相信ABC也可以激活狼疮免疫系统的T细胞臂。自反应性T细胞被激活时，会从血液中渗入器官和组织，通过破坏细胞和破坏正常器官功能而造成损伤。我们想知道ABC是否直接促进了这一致病过程，以及它们是否也在受损部位的炎症组织中被发现。此外，我们希望在临床前模型中开发出在持续疾病期间消耗ABC的方法，以确定是否以及如何减缓或治疗疾病。
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