编辑推荐：
近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）领导的研究团队发现了与TLS形成有关的分子通路。靶向这一通路的治疗方法有望增强患者对癌症的免疫反应。
三级淋巴结构（TLS）是非淋巴组织中的免疫细胞聚集体，在包括肿瘤在内的慢性炎症组织中形成，可加强局部免疫反应。了解肿瘤内触发TLS形成的分子信号，有助于开发新的癌症免疫疗法。
近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）领导的研究团队发现了与TLS形成有关的分子通路。靶向这一通路的治疗方法有望增强患者对癌症的免疫反应。这项研究成果于1月15日发表在《Nature》杂志上。
通讯作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的科学家Vinod Balachandran表示：“目前的免疫疗法对大多数患者不起作用。对于这类患者，我们需要新的免疫疗法对癌症发动更强大的攻击。促进TLS形成的治疗方法或许能实现这一目标。”
什么是三级淋巴结构？
大多数免疫细胞都聚集在特定的部位——淋巴结。这使得免疫细胞能够在这个区域内巡视，并对感知到的威胁（包括炎症、损伤和癌症）作出反应。如果威胁持续时间较短，这种方法就很有效。不过，有些威胁（比如癌症）无法立即清除。
在这种情况下，人体就会在病变部位产生免疫细胞聚集体——TLS。这些临时的免疫系统哨所会增强局部的免疫反应。TLS出现在许多组织中，包括大多数肿瘤，它们与免疫检查点抑制剂的积极应答相关。然而，诱导TLS形成的信号仍知之甚少。
“TLS在肿瘤中出现通常表明免疫反应更加活跃，这是癌症的一个积极信号，” Balachandran博士说。“不过，参与TLS形成的分子和细胞仍不清楚。”
细胞因子IL-33参与了TLS的形成
Balachandran团队五年前在《Nature》杂志上发表论文称，II型固有淋巴细胞（ILC2）可能在胰腺癌中发挥抗癌作用。他们发现，细胞因子IL-33会导致肿瘤中的ILC2和T细胞扩增，进而帮助小鼠抗击癌症。
在这项新研究中，研究人员发现IL-33可诱导TLS的形成。在小鼠结肠炎和胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，Il33的缺失会导致炎症和LTβR诱导的TLS严重减少，这表明细胞因子可能在TLS的形成过程中发挥了重要作用。
为了证实诱导TLS需要细胞因子，他们直接给小鼠注射了IL-33蛋白。这刺激了胰腺肿瘤中TLS的形成。研究团队接着证明，IL-33能够激活ILC2，管理TLS的形成并增强小鼠的抗肿瘤活性。至此，他们发现了一条新的TLS生成通路。
设计IL-33药物来促进TLS的形成
接下来，研究人员想了解这条通路是否可用于免疫治疗。为了开发激活TLS的免疫治疗药物，他们与Tri-Institutional疗法发现研究所合作，设计出一种经过优化的人类版本IL-33。
由于人类和小鼠的IL-33蛋白非常相似，他们选择在小鼠胰腺癌模型中测试这种分子。研究人员惊喜地发现，经过改造的人类IL-33扩增了ILC2以及TLS，并增强了小鼠的抗癌活性。
“当这种人类版本的化合物在小鼠中产生效果时，这表明人类可能存在相同的通路，” Balachandran博士谈道。目前，研究人员正在完成实验室研究，这将为IL-33候选药物的临床试验打下基础。
免疫检查点抑制剂对胰腺癌的治疗并不像结直肠癌和黑色素瘤那么成功。因此对胰腺癌而言，新的免疫治疗策略尤为重要。
Balachandran博士称：“尽管目前仍处于早期阶段，但我们的研究结果是一个令人兴奋的概念证明，表明靶向这条新通路可能是有效的。我们很期待将IL-33候选药物推向1期临床试验。”
生物通微信公众号
生物通 版权所有
