基于机器学习的多发性骨髓瘤风险分层新策略：EMN-HARMONY联盟大数据平台的突破性进展

本刊推荐：本研究利用EMN-HARMONY联盟14,345例患者数据，开发了基于机器学习（ML）的多发性骨髓瘤（MM）风险分层模型。该模型整合临床、生化及细胞遗传学变量，显著提升了对总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的预测精度（C-index达0.667），优于传统ISS/R-ISS/R2-ISS分期系统，并可通过在线计算器实现个体化动态风险评估。

引言

多发性骨髓瘤（MM）作为一种血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中浆细胞的克隆性增殖，导致骨溶解性病变、肾功能不全、贫血和免疫缺陷等一系列临床表现。尽管蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节药物和单克隆抗体等治疗策略取得显著进展，MM仍然基本无法治愈，中位总生存期（OS）约为5-10年，具体取决于基线预后因素。虽然风险适应性治疗在MM中尚未成为标准，但准确的风险分层仍然至关重要，因为它为治疗决策提供信息，促进个性化患者管理，并作为新临床试验设计的关键分层变量。

传统的MM风险分层模型，如国际分期系统（ISS）、国际骨髓瘤工作组（IMWG）、修订国际分期系统（R-ISS）或较新的梅奥附加分期系统（MASS）和第二版国际分期系统（R2-ISS），基于有限的临床和细胞遗传学变量将患者分为广泛的风险组。然而，这些模型缺乏粒度，无法提供个体化的患者特异性风险估计，或充分利用可用的临床和细胞遗传学数据的丰富性。此外，它们未能纳入治疗特异性变量，尽管已知这些变量对预后有影响，并且保持静态，没有随着疾病状态的演变进行动态重新校准。这些局限性强调需要更精细、数据驱动的MM风险分层方法。

机器学习（ML）通过利用大规模数据集和识别多个预后变量之间复杂的非线性关系，为MM风险分层提供了变革性的机会。ML算法可以处理高维数据，提高预后准确性，并生成超越传统模型的个体化风险评估。虽然ML驱动的预后模型在肿瘤学中已显示出潜力，但由于数据异质性、模型可解释性以及需要在不同患者群体中进行稳健验证等挑战，它们在MM中的应用仍然有限。HARMONY联盟整合了来自多个临床试验和患者登记处的数据，为解决这些挑战提供了一个前所未有的平台。通过整合临床和细胞遗传学数据与纵向随访和治疗反应信息，该倡议能够开发具有改进普适性和临床适用性的基于ML的预后工具。

本研究旨在为 newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) 开发一种ML风险分层策略，基于来自EMN–HARMONY联盟的大型多中心数据集进行训练。该模型完全依赖于标准护理中常规收集的数据，性能优于已建立的评分系统，并为在不同临床环境中治疗的患者提供更准确的预后估计。重要的是，它不需要分子输入，并且在细胞遗传学数据不可用时仍保持高预测准确性，最大限度地提高了其日常使用的实用性。

材料与方法

数据源与样本量合理性

本研究使用来自EMN–HARMONY联盟的数据，这是欧洲骨髓瘤网络下的一个合作倡议，整合了来自多个来源的临床和细胞遗传学信息。在数据访问之前，研究团队向EMN–HARMONY科学委员会提交了预定义的分析提案，详细说明了目标、建模策略和评估计划。该提案经过审查和批准，确保了方法学的透明性并最小化了选择性报告的风险。

分析数据集包括14,345例MM患者，包括来自16项临床试验的10,843例NDMM患者和来自复发/难治试验和真实世界登记的3502例患者。为确保直接可比性，数据集按照与开发R2-ISS评分相同的方法划分为训练集和测试集，其中Myeloma XI、VISTA和POLLUX试验作为外部验证队列。此外，还对来自EMN–HARMONY数据集的2221例真实世界患者进行了进一步评估。

所有患者在入组源试验前均获得了书面知情同意，这些试验经所有参与中心的机构审查委员会和伦理委员会批准，并根据《赫尔辛基宣言》进行。从源试验获取数据后，所有患者数据均根据《通用数据保护条例》进行了事实上的匿名化处理，使用观察性医疗结果合作伙伴通用数据模型进行协调和转换，随后整合到EMN–HARMONY平台中。

使用了数据库中所有研究共有的20个预测因子。根据Riley等人针对时间-事件预测模型的定量框架，一个具有预期R²=0.20和6.6年累积死亡率35%的20预测因子生存模型需要大约5000名参与者（约1700例死亡）以确保全局收缩≥0.90、判别乐观度≤0.01和≤10%的相对风险方差。我们的开发队列提供了7702例患者，其中3214例死亡和5332例进展事件，分别产生约161和267例事件 per predictor for OS and progression-free survival (PFS)，远高于ML模型推荐的经典≥10和≥50事件 per predictor阈值，预期收缩≈0.98。

基线风险分层工具的开发

风险分层工具通过整合一套全面的临床、细胞遗传学和生化变量来开发，以捕捉MM复杂的预后情况。临床变量包括患者年龄、血红蛋白、β₂-微球蛋白、白蛋白和前期治疗数据。细胞遗传学标志物包括关键的 recurrent abnormalities，如1q增益和17p缺失。生化参数包括乳酸脱氢酶（LDH）水平和肾功能标志物。为处理缺失数据，使用随机森林模型进行基线变量插补，保留了关键的预后信息并增强了数据完整性。

为构建风险分层模型，使用了随机生存森林（RSF）算法，因其能够处理高维数据并模拟变量之间复杂的非线性相互作用。使用EMN–Harmony联盟数据集训练RSF模型，变量重要性指标指导预测特征的选择。超参数调优（每次分裂随机采样的变量数和最小终端节点大小）使用标准网格搜索程序进行，选择最大化out-of-bag (OOB) concordance index (C-index)的组合。进行了降维以消除冗余或弱信息变量，从而增强了模型的效率和可解释性。最终模型经过优化以最大化判别能力，同时最小化变量数量，确保高预测准确性和临床可行性。

基线风险分层工具的验证

开发的风险分层工具经过严格验证以确保其在不同患者群体中的稳健性和普适性。内部验证旨在防止过拟合，使用训练集内的OOB交叉验证进行，利用RSF算法的自举机制获得无偏性能估计。外部验证使用来自Myeloma XI、VISTA和POLLUX试验的数据进行，这些试验作为独立验证队列。此外，使用来自EMN–HARMONY数据集的2221例真实世界患者队列进行外部验证，由于缺乏PFS注释，分析仅限于OS。这些外部验证对于评估模型的普适性和确保在不同临床环境和患者群体中一致的预测准确性至关重要。

模型判别使用C-index和time-dependent area under the receiver-operating-characteristic curve (time-dependent AUC)进行量化。C-index衡量预测风险如何排序观察到的生存时间，范围从0.5（无判别）到1.0（完美判别）；95%置信区间（CIs）使用R中生存包的concordance函数导出。Time-dependent AUC评估连续时间点的判别能力，提供预测准确性的动态评估，并使用timeROC包计算。两种指标均针对OS和PFS预测模型计算。

为考虑妨碍主要结果的事件，我们拟合了Fine–Gray亚分布风险模型，将疾病进展定义为感兴趣事件，将进展前死亡定义为竞争事件。使用R中的riskRegression包估计了累积发生率函数以及亚分布特异性C-index和time-dependent AUC值。

通过将个体水平预测风险排序并将其分组为等大小的十分位数来评估模型校准。在每个十分位内，将平均预测事件概率（“预期”）与在目标时间点从Kaplan–Meier曲线估计的观察事件率进行视觉比较。校准以图形方式评估，没有正式估计校准截距或斜率。

风险分数的可视化

为可视化风险分数的分布，我们首先计算了训练队列中OS和PFS的OOB风险估计的第25（Q1）、50（Q2）和75（Q3）百分位数，分别针对基于细胞遗传学和无细胞遗传学模型。然后根据这些阈值将患者分为四分位数（Q1–Q4），这些阈值不变地应用于独立的Myeloma XI测试集。绘制每个终点的Kaplan–Meier曲线，以描绘四个风险层的生存情况。

与现有模型的比较

为评估基于ML的风险分层模型相对于已建立预后评分系统的性能，我们比较了C-index和time-dependent AUC。分析仅限于具有ISS、R-ISS和R2-ISS变量完整注释的患者，以最小化插补带来的潜在偏差。这种方法确保了公平比较，准确反映了每个模型的预测能力，并突出了ML驱动的预后分数的附加预后价值。

治疗知情和动态风险分数的开发

为进一步提高预后准确性，我们开发了一个纳入前期治疗方案的 treatment-informed risk score，随后是一个整合一线治疗反应的 dynamic risk score。Treatment-informed score通过分析接受PIs、免疫调节亚胺类药物（IMiDs）或PI–IMiD组合治疗的患者来构建。这些治疗类别用于重新校准基线风险模型，从而生成治疗特异性预后分数。这种方法考虑了初始治疗对结果的影响，可能提高模型的预测性能。由于Myeloma XI试验的自适应设计，患者不能明确分配到单一的一线治疗类别；因此，未呈现该队列的治疗特异性结果。

对于动态模型，我们仅包括有 documented best response to first-line therapy 的患者。PFS和OS时间在反应日期重新锚定，分类为完全缓解（CR）或更好、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。以这种方式进行landmarking survival减轻了 immortal-time bias，并提供了在确认反应后适用的条件风险估计。在可评估反应前进展或缺乏反应数据的患者未纳入此分析，因为它们超出了模型的预期范围。使用RSF算法进行风险估计和重新校准。EMN–HARMONY数据集中的Myeloma XI队列没有最佳反应数据；因此，未报告该试验的动态模型结果。

基于网络的风险计算器的实施和部署

风险计算器使用Shiny开发为一个基于网络的交互式应用程序，采用模块化UI-服务器架构以确保可扩展性、灵活性和与ML预后模型的无缝集成。工作流遵循结构化序列，用户首先选择所需的风险模型——基线、治疗知情或动态。然后输入患者特异性变量并根据预定义的临床范围进行验证。选定的RSF模型计算个体风险分数，立即转换为相对于完整训练队列的百分位数排名。该百分位数反映相对风险：例如，第80百分位值表明患者的风险分数高于训练群体的80%。为增加临床背景，该百分位数也在同一队列的移植合格和移植不合格亚组中单独显示。结果以颜色编码的水平条可视化，使得能够快速、直观地解释患者特异性的PFS和OS风险分层。

结果

研究人群特征

本研究包括来自EMN–HARMONY联盟的14,345例MM患者，包括来自16项临床试验的10,843例 newly diagnosed patients，2221例来自真实世界登记处的患者，以及1281例来自复发或难治MM试验的患者。其中，7702例 newly diagnosed patients 构成训练集，包括4572例（64.6%）分类为移植合格和2500例（35.3%）分类为移植不合格。测试集来自Myeloma XI试验，包括3771例患者，涵盖移植合格和移植不合格个体。

在训练集中，35.8%的患者分类为ISS stage I（低风险），39.6%为stage II（中等风险），24.6%为stage III（高风险）。相比之下，在测试集中，25.7%的患者分类为ISS stage I，42.2%为stage II，32.1%为stage III。根据R-ISS系统，训练集中13.5%、68.8%和17.7%的患者分别分类为低、中和高风险类别，而在测试集中，这些比例分别为12.9%、71.2%和15.8%。中位年龄在训练集中为62岁（四分位距[IQR] 14.2岁），在测试集中为68岁（IQR 14.0岁）。

在训练集中中位随访6.6年（95% CI, 6.5–6.7）期间，中位OS为7.2年（95% CI, 7.0–7.5），中位PFS为2.8年（95% CI, 2.7–2.9）。在测试集中，中位随访为5.4年（95% CI, 5.3–5.6），中位OS为5.6年（95% CI, 5.4–5.9），中位PFS为2.0年（95% CI, 2.0–2.1）。

当考虑整套变量时，训练集中的总缺失数据率为35.4%，测试集中为45.6%，不同变量类型间存在显著差异。为处理这些缺失，进行了基于随机森林的插补，确保所有患者纳入后续分析，并减少了缺失数据带来的潜在偏差。

基线风险模型的开发与性能

最初，我们使用全套变量开发了一个全面的RSF模型，纳入20个临床、细胞遗传学和生化变量来估计OS和PFS。完整模型展示了临床相关的判别能力，在训练集中OS的C-index为0.666（95% CI, 0.656–0.675），测试集中为0.667（95% CI, 0.651–0.677）。对于PFS，模型在训练集中达到C-index 0.620（95% CI, 0.612–0.628），测试集中为0.627（95% CI, 0.613–0.635）。

为精简模型同时保持预测准确性，我们使用来自RSF算法的变量重要性度量来减少预测因子数量。 resulting reduced model 保留了六个关键预测因子（年龄、血红蛋白、β₂-微球蛋白、白蛋白、1q增益和17p缺失），在训练集中OS的C-index为0.658（95% CI, 0.646–0.666），测试集中为0.657（95% CI, 0.642–0.668），对于PFS，分别为0.608（95% CI, 0.604–0.620）和0.614（95% CI, 0.600–0.622）。

此外，我们通过排除所有细胞遗传学变量在训练期间探索了一个无细胞遗传学模型。这个12变量模型保持了强大的预测性能，在训练集中OS的C-index为0.645（95% CI, 0.635–0.655），测试集中为0.654（95% CI, 0.641–0.668），对于PFS，分别为0.604（95% CI, 0.596–0.612）和0.624（95% CI, 0.613–0.635）。进一步的降维产生了一个四变量模型——保留与基于细胞遗传学模型相同的非细胞遗传学预测因子（年龄、血红蛋白、β₂-微球蛋白和白蛋白）——在训练集中OS的C-index为0.636（95% CI, 0.629–0.649），测试集中为0.643（95% CI, 0.642–0.668），对于PFS，分别为0.600（95% CI, 0.592–0.608）和0.610（95% CI, 0.600–0.622）。

随后的网格搜索显示，超参数调优在所有场景中 marginally improved the C-index by <0.01——差异完全在默认模型的95% CIs内——因此保留了默认RSF设置。

缺失数据负担的敏感性分析

为评估我们的模型关于插补缺失数据范围的稳健性，我们根据缺失值比例（>50% vs. ≤50%）对患者进行分层，针对基于细胞遗传学和无细胞遗传学模型。在基于细胞遗传学模型中，1.6%的训练患者和20.2%的测试患者有>50%缺失数据；C-index较低（OS：训练中0.60 vs. 0.66；测试中0.63 vs. 0.66；PFS：训练中0.57 vs. 0.62；测试中0.58 vs. 0.61），但仍继续展示判别能力。在无细胞遗传学模型中，高缺失亚组包括训练队列的0.9%和测试队列的0.1%；判别下降（OS：C-index 训练中0.55 vs. 0.64；PFS：0.60 vs. 0.61）但仍保持预后性，尽管测试子集较小。完整的C-index估计与95% CIs在支持信息中提供。这些结果表明，尽管随着缺失程度的增加模型性能减弱，但保留了大量的预后信息。

基线风险分层模型的性能

基于细胞遗传学和无细胞遗传学预后模型在OS和PFS的预测性能上均优于ISS、R-ISS和R2-ISS评分。基于细胞遗传学的模型在两个终点上实现了更高的C-index和time-dependent AUC，表明改进的判别能力。类似地，无细胞遗传学模型也优于传统分期系统，即使在缺乏细胞遗传学变量时仍保持强大的预测准确性。重要的是，两个模型在移植合格和移植不合格患者子集中显示出相似的准确性，支持其在不同临床环境中的稳健性和适用性。值得注意的是，与传统分数的所有比较仅限于具有各自评分系统完整数据的患者，从而避免了插补带来的潜在偏差，并确保观察到的性能差异反映了预后准确性的真正改进。

为评估模型可重复性，我们评估了它们在VISTA和POLLUX试验中的性能，这些试验包括复发或难治MM患者。重要的是，POLLUX包括接受daratumumab-based therapy的参与者，在现代治疗背景下提供了额外的基准。尽管疾病生物学和先前治疗暴露存在差异，两个模型均保持了其预后准确性，支持它们在该患者群体中的有效性。值得注意的是，在POLLUX队列中，基于细胞遗传学和无细胞遗传学模型在DRd组中均保持了强大的判别（OS C-index 分别为0.653 [95% CI, 0.601–0.705] 和 0.625 [95% CI, 0.570–0.680]），而Rd对照组显示出略高的C-index值（OS C-index 分别为0.686 [95% CI, 0.640–0.732] 和 0.675 [95% CI, 0.627–0.722]）。然而，DRd组中的预测准确性对于OS和PFS仍然稳健，强调了模型在当代daratumumab-based治疗环境中的相关性。这些发现强化了基于ML的风险分层分数在不同疾病阶段和治疗方案中的普适性。

在未选择的真实世界队列中的外部验证 confirmed the models' performance in predicting OS：基于细胞遗传学的模型实现C-index 0.675（95% CI, 0.659–0.690），无细胞遗传学模型实现C-index 0.673（95% CI, 0.657–0.689），接近在临床试验数据集中观察到的值， thereby supporting their external validity。

基于细胞遗传学和无细胞遗传学基线模型中的变量重要性

在基于细胞遗传学和无细胞遗传学模型中，血红蛋白、年龄和β₂-微球蛋白成为OS和PFS最具影响力的预测因子，突出了它们在MM中的基本预后作用。虽然基于细胞遗传学的模型纳入了1q增益和17p缺失，但它们对模型判别能力的相对贡献低于主要临床预测因子。值得注意的是，细胞遗传学标志物的缺失并未 substantially alter the hierarchy of predictive variables，因为血红蛋白、年龄和β₂-微球蛋白在无细胞遗传学模型中仍然是顶级贡献者。这些发现强调了临床和生化因素在MM预后中的稳健性，展示了即使在缺乏细胞遗传学数据时它们的预测强度。

纳入前期治疗对预后准确性的影响

前期治疗变量对PFS和OS预测的影响在训练集中进行了评估，鉴于Myeloma XI试验的复杂性和反应适应性设计。在5823例患者中，治疗方案明确分类为IMiD-based（N=3078）、PI-based（N=1139）或PI-IMiD-based（N=1606）。在基于细胞遗传学模型中，OOB C-index从0.660（95% CI, 0.649–0.670） modestly improved 到0.665（95% CI, 0.655–0.675）用于OS预测，从0.608（95% CI, 0.600–0.617）到0.628（95% CI, 0.619–0.636）用于PFS预测 with the addition of treatment data。类似地，在无细胞遗传学模型中，纳入治疗变量 marginally increased the OOB C-index from 0.642（95% CI, 0.631–0.652）到0.646（95% CI, 0.636–0.657）用于OS，从0.593（95% CI, 0.584–0.602）到0.611（95% CI, 0.602–0.620）用于PFS。这些发现表明，虽然前期治疗对PFS预后有中等贡献，但RSF模型仅使用基线临床和细胞遗传学变量仍保持强大的预测准确性，支持它们在缺乏详细治疗数据时的适用性。

将治疗反应纳入动态风险预测模型

从最佳治疗反应时间重新校准风险预测显著提高了OS和PFS的预后准确性。在6518例有 documented best response 的患者中，将这些数据整合到基于细胞遗传学模型中，C-index从0.654增加到0.698（95% CI, 0.688–0.708）用于OS，从0.604增加到0.702（95% CI, 0.695–0.710）用于PFS。在无细胞遗传学模型中观察到类似改进，OS的C-index从0.636（95% CI, 0.625–0.646）增加到0.683（95% CI, 0.673–0.693），PFS从0.591（95% CI, 0.583–0.600）增加到0.695（95% CI, 0.687–0.702）。这些发现强调了整合来自血清学参数的治疗反应数据的强大预后价值，揭示了动态风险建模显著提高了预测准确性，即使在缺乏细胞遗传学信息时也是如此。

EMN-HARMONY骨髓瘤风险计算器的部署

为评估计算器的临床效用，所有六个基于ML的模型（基线、治疗知情和动态，每个均提供基于细胞遗传学和无细胞遗传学版本）部署在一个在线平台内。该平台允许用户输入患者特异性参数并获得不同治疗场景下的OS和PFS估计。通过纳入基线风险因素和动态反应数据，该工具提供了细致、个体化的预后估计。其应用示例说明了治疗选择和诱导治疗反应如何影响风险分层，为临床决策提供了宝贵见解。

讨论

在这项研究中，我们开发并验证了一种数据驱动的、基于ML的MM风险分层策略，整合了基于细胞遗传学和无细胞遗传学模型以提高OS和PFS的预后准确性。这些模型在预测性能上优于传统风险评分（ISS、R-ISS和R2-ISS），通过利用更广泛的临床、细胞遗传学和生化变量。血红蛋白、β₂-微球蛋白、白蛋白和年龄成为最具影响力的因素，与最新文献一致，而细胞遗传学标志物如1q增益和17p缺失进一步增强了风险预测，与先前报告一致。重要的是，模型在移植合格和移植不合格患者中表现一致，突出了它们的多功能性。纳入治疗相关变量提供了额外的预后细化，特别是对于PFS，强化了前期治疗在风险评估中的相关性。此外，动态风险模型在一线治疗最佳反应时间重新校准，显著增强了预后。与传统分期系统不同，后者仅依赖静态变量，该策略整合了基线、治疗知情和动态模型，提供了更适应性和个性化的风险分层方法。

Beyond NDMM，我们还在真实世界队列和复发或难治MM患者中验证了我们的基线模型，包括那些在VISTA和POLLUX试验中治疗的患者。模型在该人群中保持了强大的预测准确性，即使在接受daratumumab-based regimens的患者中也是如此，突出了它们在不同疾病阶段和治疗环境中的适用性。这些发现强调了这种ML驱动的风险分层策略的普适性，支持其整合到临床工作流中以支持患者管理、循证治疗决策和MM临床试验设计。

最近，基因组特征如IMS-Barcelona分类器和IrMMa签名在MM中显示了额外的预后价值。将此类基因组信息纳入基于ML的风险工具中，当这些数据可用时可能进一步提高预测准确性。然而， proposed strategy 的一个主要优势在于其能够在不需要基因组测序或FISH的情况下提供准确的风险估计，从而增强了其在资源有限环境和获得先进诊断技术有限的临床环境中的适用性。

该策略的另一个关键优势在于其作为基于网络的风险计算器的实施，作为一种数字生物标志物，提供实时、循证的风险评估以支持临床决策。与静态评分系统不同，这种互补的交互式工具基于患者特异性变量（包括细胞遗传学数据和治疗反应）动态生成连续风险估计——而不是将患者分配到刚性类别中——从而为风险评估增加了一个新维度。通过将ML衍生的风险分数整合到一个直观平台中，计算器实现了细致的、个性化的风险评估，随着患者疾病进程演变，为治疗选择和监测提供可操作的见解。其在线可访问性进一步拓宽了其效用，特别是在先进诊断通常不可用的资源有限环境中。这种方法弥合了传统分类系统与精准医学之间的差距，为临床医生提供了熟悉的参考点和复杂的、适应性的风险建模。

本研究受益于EMN–HARMONY联盟提供的全面和多样化数据集，整合了来自大型MM患者队列的临床试验和有限真实世界数据，从而增强了我们风险分层模型的可靠性和普适性。使用ML使得能够整合广泛的临床、细胞遗传学和生化变量，从而提高了预测准确性和模型稳健性。基于细胞遗传学和无细胞遗传学模型的可用性进一步增加了它们在不同临床环境中的适用性。这种方法与将数字工具整合到临床工作流中的当代努力一致，促进循证治疗决策和改进患者管理，在细胞遗传学或基因组数据不可用的临床环境中。

然而，与任何回顾性分析一样，选择偏差和缺失数据仍然是潜在的局限性。虽然数据集高度代表MM人群，但外部验证 beyond clinical trial populations 是一个主要关注点，在真实世界临床环境中的额外验证将进一步加强其在不同患者群体中的适用性。

未来研究应通过纳入多个时间点的微小残留病（MRD）评估进一步细化动态风险建模，进一步提高预后精度并使风险预测适应疾病演变。纳入基因突变、基因表达谱、循环浆细胞计数和PET-CT检测的髓外疾病也可能通过捕捉更深的生物学复杂性来加强风险分层。此外，尽管模型已经在包含抗CD38方案的复发/难治疾病中得到验证，即将到来的一线数据集将使得能够对每个新兴四联骨架（例如，daratumumab-VRd, isatuximab-KRd）进行方案特异性重新校准，确保随着新前线治疗成为护理标准，预后性能保持优化。

结论

我们开发并验证了一种基于ML的NDMM风险分层策略，在预测准确性上超越了ISS、R-ISS和R2-ISS。整合基于治疗反应的动态风险分数进一步提高了预后精度。为促进临床采用，我们提供了一个交互式在线计算器（https://taxonomy.harmony-platform.eu/riskcalculator/），提供实时、个体化的风险评估。未来的前瞻性研究有必要验证其整合到临床实践并确认其对患者管理的影响。